厄洛替尼聯合貝伐單抗治療對老年晚期非小細胞肺癌患者免疫功能及血清腫瘤標志物的影響及作用機制

楊 陽 王 凡

(安徽醫科大學，安徽 合肥 230032)

非小細胞肺癌(NSCLC)約占全部肺癌的80%，診斷時多屬中晚期，已失去手術治療最佳時期，含鉑兩藥化療方案是治療NSCLC一線方案，有效率約為30%，但療效似乎達到一個瓶頸〔1〕。隨著分子生物學技術的發展，靶向藥物治療已成為治療NSCLC的首選〔2〕。厄洛替尼是一種表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)酪氨酸酶拮抗劑(TKI)，可有效改善NSCLC患者臨床癥狀；貝伐單抗是美國第一個被批準上市的新藥，可特異性結合血管表皮生長因子(VEGF)抑制腫瘤血管生成〔3〕。兩者聯合文獻報道很多，其有效性與安全性值得肯定，但具體作用機制尚不十分清楚。本文探討厄洛替尼聯合貝伐單抗對老年晚期NSCLC免疫功能及血清腫瘤標志物的影響及作用機制。

1 對象與方法

1.1研究對象 2015年7月至2016年6月安徽醫科大學第一附屬醫院符合上述標準的老年晚期NSCLC患者108例。納入標準：①均符合NSCLC診斷標準，且經X線、病理學、細胞學檢查確診；②TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；③Karnofsky評分≥70分；④預計生存時間>4個月；⑤經醫院倫理委員會批準，均知情同意。排除標準：①嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；②其他惡性腫瘤者；③中途退出者。其中男73例，女35例；年齡61～76歲，平均(65.06±3.50)歲；病理類型：鱗癌73例，腺癌28列，大細胞癌7例；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期92例。根據入院病因單雙號隨機分為觀察組和對照組各54例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法 對照組采用吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H201030104，規格0.2 g)靜脈滴注，1 000～1 250 mg/m2；順鉑(齊魯制藥廠，批準文號：國藥準字H37021356，規格10 mg/支)靜脈滴注，75 mg/m2。21 d為1個周期。觀察組采用厄洛替尼聯合貝伐單抗治療，厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20060108，規格150 mg)口服，飯前1 h服用，150 mg/次，1次/d；同時給予貝伐單抗(美國羅氏公司，注冊證號：S20100024，規格100 mg∶4 ml)靜脈滴注，15 mg/kg，每周期1次，21 d為1個周期。直至出現不能耐受或病情進展。

1.3免疫功能 治療前后，采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用美國BD公司FACS Vantage型流式細胞儀檢測T淋巴細胞CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞百分比，計算CD4+/CD8+T細胞比值。

1.4腫瘤標志物 治療前后，同上取血清，采用放射免疫測定法檢測糖類抗原(CA)50、癌胚抗原(CEA)含量，采用電化學測定法檢測細胞角蛋白19片段(CYFRA)21-1含量。

1.5毒副反應 統計分析兩組治療期間腹瀉、皮疹、出血等主要毒副反應發生率。

1.6近期療效 參照世界衛生組織(WHO)實體瘤療效評價標準(RECIST)〔4〕評估近期療效，分為完全緩解(病灶消失且維持4 w以上)、部分緩解(病灶直徑減少>30%且維持4 w以上)、穩定(病灶直徑減少<30%或增大<25%)、進展(病灶直徑增大>25%或出現新病灶)，有效率為完全緩解、部分緩解所占總例數的百分比，控制率為完全緩解、部分緩解、穩定所占總例數的百分比。

1.7統計學分析 采用SPSS20.0 軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1近期療效 觀察組疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2免疫功能 治療前，兩組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4/CD8+T細胞差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+T細胞均明顯低于同組治療前，CD8+T細胞明顯高于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+T細胞明顯高于對照組，CD8+T細胞明顯低于對照組(t=4.270、5.491、5.260、7.688，均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群、血清腫瘤標志物含量比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01

2.3血清腫瘤標志物 治療前，兩組血清CA50、CYFRA21-1、CEA含量差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CA50、CYFRA21-1、CEA含量均明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組血清CA50、CYFRA21-1、CEA含量明顯低于對照組(t=9.605、12.162、10.668，均P<0.01)。見表3。

2.4毒副反應 觀察組腹瀉(10例)、皮疹(21例)、出血(6例)等毒副反應發生率均明顯低于對照組(20例，35例，15例，χ2=4.616,P=0.015;χ2=7.269,P=0.004;χ2=4.788,P=0.014)。

3 討 論

含鉑類兩藥化療方案是治療NSCLC標準一線治療方案，但近年來總體生存率未見明顯增加〔5，6〕。相關研究表明，EGFR是一種跨膜糖蛋白質受體，本身具有酪氨酸激酶活性，一旦與EGF結合，可促進細胞生長分化〔7〕。厄洛替尼可特異性地抑制EGFR信號傳導通路，通過抑制酪氨酸激酶磷酸化達到抑制腫瘤生長的目的〔8〕。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南中，將TKI作為治療EGFR突變NSCLC患者唯一推薦用藥〔9〕。王英浩等〔10〕研究認為，厄洛替尼聯合貝伐單抗治療晚期NSCLC疾病控制率達到88.2%，明顯高于吉西他濱傳統化療的64.7%，本文研究結果也支持這一觀點。晚期NSCLC患者免疫功能低下，主要表現為體液免疫功能降低與細胞免疫功能異常，常規化療與放療均會加重免疫功能受損〔11〕。研究表明，單核細胞是機體免疫應答的重要成員，厄洛替尼能夠有效抑制單核細胞凋亡與遷移，控制單核細胞分化〔12～14〕。研究報道，單純厄洛替尼治療晚期NSCLC可通過調節T淋巴細胞亞群或免疫球蛋白改善免疫功能，本文研究認為，厄洛替尼聯合貝伐單抗同樣會對晚期NSCLC免疫功能產生抑制作用，只是這種抑制明顯低于吉西他濱聯合順鉑的對照組。研究表明，CA50、CEA、CYFRA21-1在肺癌患者均呈異常高表達狀態，且與TNM分期相關〔17，18〕。本研究中，觀察組血清CA50、YFRA21-1、CEA含量明顯低于對照組，與近期療效有良好的匹配性，邵嵐等〔19〕也有類似文獻報道，且有良好的安全性。本研究表明，厄洛替尼聯合貝伐單抗有助于提高老年晚期NSCLC臨床療效，減少毒副反應，可能與調節免疫應答、降低血清腫瘤標志物含量等因素有關。本研究局限性有二：①缺乏對厄洛替尼聯合貝伐單抗可能作用機制的分析，②未對臨床療效與免疫功能、腫瘤標志物進行相關性研究，有待于后續研究中去逐步探索。

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