促甲狀腺激素抑制療法對老年甲狀腺癌患者免疫功能及血清CD44V6、FT3、FT4水平的影響

王 燕 潘在用 林志剛

(海南醫學院第二附屬醫院普通外科，海南 海口 570203)

近年來，老年甲狀腺癌患者占比逐漸升高，并且常合并內分泌系統、神經系統、循環系統、呼吸系統等多種基礎疾病，且身體耐受力差，因此治療后恢復較慢，預后較差。90%以上的甲狀腺癌是分化型甲狀腺癌(DTC)。DTC起源于濾泡上皮細胞，大部分DTC病情發展速度較慢，在經過手術治療后能獲得良好的療效，10年生存率較高；但部分患者尤其是老年患者接受手術治療后仍會復發或者出現不同程度的并發癥，因此術后的綜合治療仍然非常重要〔1，2〕。由于甲狀腺癌是一種激素依賴性腫瘤，其細胞膜上存在促甲狀腺激素(TSH)受體，采用TSH抑制療法可消除甲狀腺腫瘤細胞的重要生長因子，進而延緩或者阻礙甲狀腺癌復發〔3，4〕。雖然已有研究證明TSH抑制療法有利于甲狀腺癌的術后恢復〔5〕，但關于TSH抑制療法對老年患者免疫功能和甲狀腺相關激素影響的報道較少。本研究旨在探討TSH抑制療法對老年甲狀腺癌患者免疫功能及血清白細胞分化抗原44變異型(CD44V)6、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平的影響，以進一步探討TSH抑制療法對老年甲狀腺癌患者的作用及機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月到2017年4月在海南醫學院第二附屬醫院接受治療的老年甲狀腺癌患者68例作為研究對象，納入標準：(1)均符合《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》中的相關規定〔6〕；(2)患者均符合手術指征并行手術治療；(3)預計生存期>1年；(4)入組前1個月未使用激素類藥物治療；(5)患者或家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并有其他惡性腫瘤；(2)甲狀腺癌復發；(3)合并嚴重的器質性疾病；(4)存在意識障礙；(5)依從性差。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組34例。對照組男12例，女22例，年齡60～79歲，平均(68.32±4.65)歲，病理類型：乳頭狀癌24例、濾泡狀癌10例，AJCC分期：Ⅰ期5例、Ⅱ期18例、Ⅲ期11例，手術類型：全切除術3例、次全切除術31例。觀察組男10例，女24例，年齡60～81歲，平均(66.54±4.21)歲，病理類型：乳頭狀癌22例、濾泡狀癌12例，AJCC分期：Ⅰ期6例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例，手術類型：全切除術2例、次全切除術32例。兩組患者的年齡、性別、病理類型、AJCC分期、手術類型比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 患者均行甲狀腺全切術或次全切除術，根據患者的具體情況對頸部淋巴結進行清掃。術后采用2.96～4.44 GBq的碘對殘留的甲狀腺組織和腫瘤進行清除，并掃描確定清除成功。對照組給予甲狀腺激素替代療法，采用左甲狀腺素鈉片(揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，國藥準字H20041605，規格：50 μg)口服治療，初期劑量為50 μg/d，清晨頓服，用藥2 w后劑量調整為100 μg/d。觀察組采用TSH抑制療法，藥物和用藥方法與對照組一致。治療期間定期監測兩組患者的FT3、FT4、TSH水平，調整左甲狀腺素鈉片的用量。對照組的TSH水平需處于正常范圍內(0.30～0.50 mIU/L)。觀察組的TSH水平控制在0.05～0.10 mIU/L。在治療過程中，若出現甲狀腺功能亢進，需停止用藥，并且根據醫務人員的指導合理調整治療方案。

1.3檢測指標 于治療前、治療3個月后抽取所有患者的清晨空腹靜脈血5 ml，取其中1 ml置于抗凝管中，采用流式細胞儀(美國BD公司，型號：LSR Ⅱ)檢測T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的水平。另外4 ml靜脈血以3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，置于-20℃的環境下保存待測。采用雙抗夾心酶聯免疫分析法檢測CD44V6水平，試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司，操作步驟均嚴格遵循相關試劑盒的說明書進行。采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BS-380)檢測FT3、FT4水平。觀察并比較兩組患者不良反應發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結 果

2.1治療前后兩組免疫功能比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后兩組CD3+、CD4+水平顯著升高、CD8+水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組的CD3+、CD4+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組免疫功能的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2治療前后兩組血清CD44V6水平比較 對照組治療前、治療3個月后血清CD44V6水平分別為(511.42±33.03)ng/ml、(383.86±26.21)ng/ml，觀察組治療前、治療3個月后血清CD44V6水平分別為(513.61±32.87)ng/ml、(323.74±21.69)ng/ml。兩組治療前的CD44V6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后兩組的CD44V6水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。

2.3治療前后兩組血清FT3、FT4水平比較 治療前兩組血清FT3、FT4水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后兩組血清FT3、FT4水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4兩組不良反應比較 對照組不良反應發生率為26.47%(9/34，發熱2例，骨質疏松1例，心律失常3例，皮疹1例，震顫2例)，觀察組為17.65%(6/34，發熱、骨質疏松、皮疹、震顫各1例，心律失常2例)，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.770,P=0.380)。

表2 治療前后兩組血清FT3、FT4水平比較

3 討 論

據統計〔7〕，美國在2009年的甲狀腺癌新發病例有37 200例，而在2014年為63 000例，是2009年的1.69倍。在我國部分地區甲狀腺癌發病率的增長速度更是驚人，北京市在2013年的甲狀腺癌發病率為15.74/10萬，是2003年(3.19/10萬)的4.93倍〔8〕，廣州市在2011年甲狀腺癌發病率為9.13/10萬，是2000年(2.99/10萬)的3.05倍〔9〕。由此可見，目前國內外甲狀腺癌的患病形勢較為嚴峻，研究預防和治療甲狀腺癌的方法具有重要的臨床價值。甲狀腺癌的具體發生機制尚不明確，主要與碘的攝入、電離輻射、遺傳因素、雌激素等有關，患者主要表現為頸部淋巴結腫大、頸部腫塊質硬并且固定、甲狀腺腫塊在短時間內迅速變大等〔10，11〕。TSH主要由腺垂體分泌，可促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生、甲狀腺激素合成和釋放，是一種可促進甲狀腺生長的糖蛋白激素。相關研究顯示〔12〕，TSH除了正常的生理功能外，還能促進腫瘤細胞生長，在甲狀腺癌的發展中具有重要的作用。因此，TSH抑制療法可延緩或者阻礙甲狀腺癌的復發。

惡性腫瘤的發生發展與患者的免疫功能密切相關，人體的免疫系統對腫瘤細胞具有殺傷力，從而延緩病情的發展，但大部分甲狀腺癌患者的免疫功能都處于紊亂狀態〔13〕。本研究結果提示甲狀腺激素替代療法與TSH抑制療法均能改善老年甲狀腺癌患者術后的免疫功能、調節T淋巴細胞亞群的水平，但TSH抑制療法的效果更佳，這也是TSH抑制療法能延緩或者阻礙甲狀腺癌發展的原因之一。本研究還顯示甲狀腺激素替代療法與TSH抑制療法均能降低老年甲狀腺癌患者血清中CD44V6水平，且TSH抑制療法的調節作用更加明顯。CD44是一類跨膜糖蛋白，主要存在于細胞膜的表面，可增加細胞的黏附性，防止腫瘤細胞侵襲和轉移〔14〕。而CD44V6是CD44的變異型，其作用與CD44完全相反，可降低腫瘤細胞的黏附性，導致腫瘤細胞的運動能力增強，進而增加腫瘤細胞發生侵襲和轉移的概率〔15〕。TSH抑制療法可降低甲狀腺癌患者血清CD44V6水平，進而降低術后腫瘤細胞發生侵襲和轉移的概率，有利于患者康復，改善預后。TSH抑制療法可使老年甲狀腺癌患者血清中FT3、FT4水平升高，維持老年甲狀腺癌患者術后的正常生理需求。由于甲狀腺癌為激素依賴性腫瘤，TSH可對腫瘤細胞的生長起到促進作用，TSH抑制療法可降低垂體對血液中的促甲狀腺素釋放激素的反應，導致甲狀腺素反饋性抑制腦垂體分泌TSH，降低甲狀腺癌患者血清中TSH水平，進而抑制腫瘤細胞的生長和甲狀腺癌的復發〔16，17〕。

綜上所述，TSH抑制療法可改善老年甲狀腺癌患者的免疫功能，降低血清中的CD44V6水平，升高FT3、FT4水平，抑制腫瘤細胞的生長和甲狀腺癌的復發，對于改善患者預后具有較高的臨床價值，且不良反應發生率較低，術后行TSH抑制治療值得臨床重視。

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