99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤治療對老年類風濕關節炎患者CRP、IL-4、IL-10水平的影響

馬林霄 邵 平 劉惠杰 孫占娟 于佳妮 呂 倩

(連云港市第一人民醫院風濕免疫科，江蘇 連云港 222002)

類風濕關節炎患者臨床表現主要以慢性、對稱性、多滑膜關節炎及關節外病變為主，且多發于手、腕、足等小關節部位，具有反復發作的特點〔1〕。老年患者自身免疫力、抵抗力降低，如不及時治療，會導致患者致殘率增加，甚至死亡〔2〕。本文旨在研究99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤對老年類風濕關節炎患者C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-4、IL-10水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年6月至2016年6月連云港市第一人民醫院收治的老年類風濕關節炎患者84例，年齡≥65歲；診斷標準〔2〕：(1)存在關節局部腫痛、關節活動受限、晨僵；(2)經X線檢查顯示軟組織重癥，部分患者存在關節間隙變窄或受累關節骨質疏松。排除標準：(1)嚴重心腦血管疾病或肝、腎功能障礙者；(2)對本研究藥物過敏者；(3)合并高血壓或免疫系統疾病者。根據隨機數字表法分成觀察組和對照組各42例。觀察組男24例，女18例，年齡66～82〔平均(70.4±5.6)〕歲；病程2～12〔平均(5.2±1.5)〕年。對照組男25例，女17例，年齡65～83〔平均(70.6±5.7)〕歲；病程2～13〔平均(5.3±1.5)〕年。兩組性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，存在可比性。患者均知情同意，且經醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法 對照組予以甲氨蝶呤治療：10 mg/次，1次/w，病情較重患者同時予以非甾體抗感染藥，療程8～12 w。觀察組在對照組基礎上加用99锝-亞甲基二磷酸鹽(云克)(成都云克藥業有限責任公司，國藥準字：H20000218)治療：取云克4套，將A劑注入B劑瓶中，振搖，保證B劑瓶中果凍干物溶解充分，隨后放置室溫下5～10 min，加入適量的0.9%氯化鈉溶液混勻，行靜脈滴注，1次/d。連續治療10 d，隨后間隔80 d重復使用云克治療，連續治療4次。

1.3觀察指標 對比兩組臨床療效、臨床癥狀改善情況、治療前后血清CRP、IL-4、IL-10水平及不良反應發生情況。采用酶聯免疫吸附法檢測CRP、IL-4、IL-10水平，于治療前后采集所有患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，去上層血清保存于-80℃冰箱中待檢，嚴格按照試劑盒說明書進行。不良反應主要包括白細胞減少、胃腸道反應、肝功能異常等。

1.4療效判定 臨床療效主要參照類風濕關節炎患者病情評價(DAS28)評分進行判定〔3〕：DAS28=(0.56×sqrt 壓痛關節數+0.28×sqrt 腫脹關節數+0.7×ln紅細胞沉降率)×1.08+0.16。主要以雙手掌指關節、雙手近端指間關節、雙肘關節、雙腕關節、雙肩關節及雙膝關節等28個關節計分。DAS28評分≤3.2分表示病情處于緩解期為顯效；DAS28評分3.2～5.1分表示病情處于輕度活動期為有效；DAS28評分>5.1分表示病情處于重度活動期為無效。有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組臨床癥狀情況比較 觀察組關節腫脹、關節壓痛、晨僵時間均顯著低于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3治療前后兩組血清CRP、IL-4、IL-10水平比較 治療前兩組CRP、IL-4、IL-10水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組血清CRP水平顯著低于對照組，而IL-4、IL-10水平均顯著高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=42〕

表2 兩組臨床癥狀情況比較

表3 兩組血清CRP、IL-4、IL-10水平比較

2.4兩組不良反應發生情況比較 兩組白細胞減少、胃腸道反應、肝功能異常的發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

目前，類風濕關節炎的具體發病機制尚未完全明確，但研究認為多種細胞因子參與了疾病的發生、發展過程，且多種因子持續作用與病變部位是導致患者病情加重的主要原因〔4〕。目前，臨床上治療類風濕關節炎的藥物包括甲氨蝶呤及羥氯喹等〔5，6〕。甲氨蝶呤具有較強的抗感染、免疫抑制作用，臨床療效明顯。但長期服用該藥會對患者胃腸道造成刺激，從而導致患者出現惡心、嘔吐、腹脹、消化道出血、肝功能損害、骨髓移植等不良反應〔7〕。羥氯喹主要作用機制是通過抑制抗原遞呈細胞的功能，從而干擾炎性細胞因子IL-21的釋放，進一步使溶酶體膜處于穩定狀態，有效抑制纖維細胞增殖，最終達到減輕病變關節臨床癥狀的目的〔8〕。但該治療方式臨床效果并不十分理想。

本研究結果說明99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節炎的臨床療效顯著符合吳斌等〔9〕研究結果。主要原因在于99锝-亞甲基二磷酸鹽的化學性質較為活潑，且化學價態不斷變化，主要是通過失去或獲取電子，從而對人體內的自由基產生消除作用，進一步有利于保證超氧化物歧化酶(SOD)的活性，同時有效抑制病理復合物的產生，最終有效避免了自由基對組織產生損害。99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤治療可充分發揮抑制炎癥反應與促進骨骼修復的作用，并發揮協同作用，進一步達到提高臨床療效的目的。此外，99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節炎可顯著緩解患者臨床癥狀，減輕痛苦。主要原因可能是99锝-亞甲基二磷酸鹽具有迅速的消炎鎮痛作用，同時可有效調節免疫功能與關節功能，從根本上發揮抗感染與抗風濕作用，進一步有效改善臨床癥狀。IL-4與IL-10等因子在類風濕關節炎中具有促炎、抑炎及刺激、抑制正負反饋免疫調節作用。且上述兩種因子在類風濕關節炎中屬于保護因子，其主要作用機制可能與抑制滑膜巨噬細胞及T細胞合成炎性細胞因子有關，與杭元星等〔10～13〕的研究報道相一致，說明99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節炎可顯著改善患者炎癥反應。且調節CRP、IL-4、IL-10水平可能是99锝-亞甲基二磷酸鹽治療類風濕關節炎的作用機制之一。原因為99锝-亞甲基二磷酸鹽具有顯著抑制調節因子的合成及釋放作用，從而有效提高機體免疫功能，且其作用于關節病變部位，可有效抑制破骨細胞的活性，同時增強成骨細胞的活性，進一步達到促進類風濕關節炎康復及抑制炎癥進展的目的。本研究結果還表明99锝-亞甲基二磷酸鹽聯合甲氨蝶呤治療不會增加老年類風濕關節炎患者的不良反應，具有較好的安全性。

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