冠心病穩(wěn)定性心絞痛中醫(yī)辨治方案的循證優(yōu)化設(shè)計與思考＊

李 涵，商洪才，孫 楊，張曉雨，張明雪

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京 100029；2.沈陽市健康教育中心 沈陽 110031；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點實驗室 北京 100700；4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 沈陽 110847）

1 研究背景

為規(guī)范臨床診療行為，提高醫(yī)療質(zhì)量，國家中醫(yī)藥管理局指導(dǎo)、中華中醫(yī)藥學(xué)會組織制訂、發(fā)布了臨床各科常見病診療指南，并制訂了臨床路徑和相應(yīng)診療方案。在此基礎(chǔ)上，2017年國家重點研發(fā)計劃項目指南要求，針對心血管疾病等重大疾病的中醫(yī)防治，以中醫(yī)藥診治特色和優(yōu)勢為切入點，選擇已具備一定基礎(chǔ)和臨床證據(jù)的診療方案，明確提高臨床療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以提高療效為目標(biāo)優(yōu)化方案。

目前不乏對中醫(yī)優(yōu)勢病種的高水平臨床研究，形成的高質(zhì)量臨床證據(jù)為確定中醫(yī)療效優(yōu)勢開啟了曙光。同時也應(yīng)看到，目前的高水平研究集中于單病種和特定中醫(yī)療法的研究，尚缺少對重大疾病的高水平臨床研究；采用的多是傳統(tǒng)的隨機對照試驗，難以兼顧現(xiàn)實中患者多維證素的復(fù)雜系統(tǒng)，也難以體現(xiàn)中醫(yī)動態(tài)辨治的優(yōu)勢。在這樣的背景下，適應(yīng)循證中醫(yī)藥的發(fā)展，優(yōu)化現(xiàn)有的診療方案，體現(xiàn)中醫(yī)藥對適宜人群辨治優(yōu)勢，可謂勢在必行。本文將從方法學(xué)和具體設(shè)計兩個層面，闡述冠心病穩(wěn)定性心絞痛中醫(yī)辨治方案循證優(yōu)化設(shè)計的思路。

2 基于中醫(yī)辨治特色的實用型RCT設(shè)計思路

經(jīng)典的解釋性隨機對照試驗（RCT）需要在理想條件下，制定嚴格的患者篩選標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用盲法、安慰劑等設(shè)計，主要評價標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)措施的特異性療效，所得結(jié)論的外延性較低。但在評價中醫(yī)藥綜合治療方案時，由于中醫(yī)辨治基于整體觀念，證候動態(tài)變化則辨證論治的方案也需要隨之改變，適宜病種病程較長，施盲或使用安慰劑難以實現(xiàn)，經(jīng)典的解釋性RCT在評價中醫(yī)辨治中存在方法學(xué)局限。

實用型隨機對照試驗著眼于復(fù)雜型干預(yù)的整體療效，它基于常規(guī)醫(yī)療環(huán)境，可使用非安慰劑對照，不對患者施盲，更符合現(xiàn)實中的醫(yī)療實踐狀態(tài)，更富有操作性。它的研究對象是有差異的代表性受試人群，更符合中醫(yī)病證結(jié)合的辨證特點；干預(yù)措施在保證可重復(fù)性的同時，具有相對的靈活性和自由度，更符合中醫(yī)辨證論治的特點；同時，它更適用于慢性病情，對于穩(wěn)定性心絞痛這類病程較長的疾病更有優(yōu)勢，便于動態(tài)干預(yù)[1]。

目前，實用型RCT在中醫(yī)藥研究中應(yīng)用不多。這是由于實用型RCT需要根據(jù)研究目的，制定合理的干預(yù)措施可調(diào)整范圍，以保證研究結(jié)果的可推廣性與可靠性之間的平衡，這一關(guān)鍵問題需要方法學(xué)專家和臨床專家的共同研討。同時，對于研究對象和結(jié)局指標(biāo)選擇、樣本量計算、隨機實施、研究者資質(zhì)、第三方質(zhì)控、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等方面，均提出了較高要求。因此，如何選擇合理的研究對象作為切入點來詮釋中醫(yī)動態(tài)辨治的整體療效，獲得可推廣性高的高質(zhì)量臨床依據(jù)，是實用型RCT需要解決的設(shè)計問題。

3 研究方案設(shè)計

3.1 研究目的

結(jié)合項目指南要求，在有限時間、有限經(jīng)費和有限目標(biāo)的基礎(chǔ)上，研究擬揭示中醫(yī)辨治穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證中醫(yī)動態(tài)辨治相對于西醫(yī)常規(guī)治療的優(yōu)勢，并部分揭示中醫(yī)辨治穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證的證候與治法演變規(guī)律。

3.2 適宜人群選擇

在冠心病發(fā)展的過程中，穩(wěn)定性心絞痛—急性心梗—心衰是接續(xù)發(fā)展的病程。其中，穩(wěn)定性心絞痛平均年死亡率為2%-3%，每年非致死性心肌梗死發(fā)生率為2%-3%，是危害人類健康的重大疾病，也是中醫(yī)優(yōu)勢病種[2]。

穩(wěn)定性心絞痛現(xiàn)行中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會頒布的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（中醫(yī)病證部分）·胸痹心痛》和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（西醫(yī)疾病部分）·冠心病心絞痛》，契合循證方案優(yōu)化的要求。而冠心病具有動脈粥樣硬化和心肌缺血雙重病理表現(xiàn)，符合痰瘀互結(jié)的表現(xiàn)。從病程接續(xù)上來說，痰瘀互結(jié)是冠心病發(fā)作的重要病理因素，也是穩(wěn)定性心絞痛發(fā)展為心血管事件的重要致病因素。研究表明冠心病痰瘀互結(jié)證以多支病變、中重度狹窄為主，而非痰瘀互結(jié)證以單支病變和輕度狹窄為主。從臨床意義上來說，對近40年冠心病臨床研究的文獻梳理表明，心血瘀阻與痰濁內(nèi)阻所占比例呈逐漸升高態(tài)勢[3]。因此，研究選擇穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證作為研究的主要病證。

實用性RCT設(shè)計要求研究對象是在真實醫(yī)療環(huán)境中的有差異性代表人群。臨床實踐中，痰瘀互結(jié)證往往不是獨立存在的，多與其它證候要素兼見，因此要明晰納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以定位更精準(zhǔn)的適宜人群，提高循證優(yōu)化方案的可推廣性。大樣本的證候流行病學(xué)調(diào)查研究表明，痰飲、瘀血、氣滯、毒邪、氣虛等均是冠心病穩(wěn)定性心絞痛的主要證候要素[4]。從病機轉(zhuǎn)化的角度來看，氣滯飲停則化生痰瘀；痰瘀互結(jié)，則氣機滯痹，日久成虛；痰瘀痹阻，化熱蘊毒，則為瘀毒成為冠脈痙攣、心肌梗死的重要推手。因此，氣滯、毒邪、氣虛等證素作為痰瘀互結(jié)兼證的典型證素納入研究的干預(yù)范疇。綜合考慮經(jīng)濟學(xué)、干預(yù)藥物主治、證候分布情況，陰虛、陽虛、寒邪、熱邪等證素未作為本研究的兼證干預(yù)對象。

3.3 干預(yù)方法選擇

本研究采用多中心實用性隨機對照試驗設(shè)計。選擇全國六大地區(qū)12家中醫(yī)臨床研究基地的住院患者。以穩(wěn)定性心絞痛西醫(yī)常規(guī)治療為對照組，中醫(yī)辨治干預(yù)組為試驗組。中醫(yī)辨治組接受丹蔞片加味結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組接受西醫(yī)常規(guī)治療。由中央隨機系統(tǒng)產(chǎn)生靜態(tài)區(qū)組化隨機序列，干預(yù)時間6個月，以0、1、3、6個月為觀測時點，觀察起效時間和遠后效應(yīng)。

中醫(yī)辨治干預(yù)組力圖充分反映病證結(jié)合、辨證論治特色，據(jù)象辨治，法隨證立。痰瘀互結(jié)證以活血化痰法為主要治法，在此基礎(chǔ)上對證組合益氣、理氣、解毒治法。目前針對冠心病痰瘀互結(jié)證治療的代表性中成藥是丹蔞片，已上市的中成藥有穩(wěn)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更適用多中心臨床試驗。該藥目前已納入《中西醫(yī)結(jié)合I期心臟康復(fù)專家共識》、《動脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合專家共識》等5個現(xiàn)行臨床共識推薦。這也符合指南進一步優(yōu)化循證證據(jù)，進一步凸顯中醫(yī)藥辨治優(yōu)勢的要求。

丹蔞片由雷忠義國醫(yī)大師擬定，由瓜蔞皮、薤白、丹參、川芎、赤芍、郁金、黃芪、骨碎補、澤瀉組成，具有通陽散結(jié)、活血化痰的功效，在臨床上廣泛應(yīng)用。氣虛組加用黨參、茯苓、法半夏，氣滯組加用元胡、枳實、法半夏，毒邪組加用酒大黃、虎杖、法半夏。合法半夏取法仲景胸痹辛開苦泄法，增強通陽泄?jié)嶂Γ惶叼鰵馓摷狱h參、茯苓“先于心分而補脾之源”；痰瘀氣滯加元胡理氣定痛、枳實下氣散結(jié)，既得“心痛欲死，速覓元胡”之意，又法仲景枳實薤白桂枝湯之理；痰瘀毒蘊加酒大黃、虎杖解毒活血，吸收了陳可冀院士團隊的先進經(jīng)驗。加味藥物均選擇統(tǒng)一包裝的顆粒劑方式給藥，避免受試者的主觀偏倚。因此，課題組選擇的干預(yù)措施既遵循現(xiàn)行指南共識，又傳承經(jīng)典創(chuàng)新，符合臨床研究規(guī)范。

3.4 指標(biāo)體系構(gòu)建

指標(biāo)體系主要圍繞療效評價和痰瘀證候生物學(xué)基礎(chǔ)構(gòu)建。結(jié)合痰瘀互結(jié)證治療藥物的臨床療效優(yōu)勢和穩(wěn)定性心絞痛核心指標(biāo)集研究的成果[5]，選擇心絞痛發(fā)作頻次作為主要療效指標(biāo)。次要療效評價指標(biāo)包括西醫(yī)療效、中醫(yī)證候、遠期預(yù)后、療效機制性指標(biāo)。西醫(yī)療效指標(biāo)包括癥狀體征和理化檢測、理化檢測主要選擇與脂代謝、冠脈血運、內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的臨床指標(biāo)，旨在揭示痰瘀互結(jié)的生物學(xué)表現(xiàn)。中醫(yī)證候指標(biāo)選擇證候積分、舌象脈象積分，評價中醫(yī)辨治對生存質(zhì)量的影響。遠期預(yù)后指標(biāo)需要記錄心源性死亡的終點結(jié)局和心血管事件。同時檢測差異性內(nèi)源性代謝產(chǎn)物作為對證治療的療效機制指標(biāo)。并做好安全性評價。通過病證結(jié)合多主要終點評價，系統(tǒng)展示中醫(yī)辨治的循證證據(jù)。

3.5 樣本量估計

本研究采用優(yōu)效性設(shè)計，查閱相關(guān)文獻，以治療穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證6個月，西醫(yī)常規(guī)治療心絞痛每月發(fā)作83±22次，假設(shè)相比西醫(yī)常規(guī)組，中醫(yī)組治療心絞痛每月發(fā)作能降低7.6次。假設(shè)兩組標(biāo)準(zhǔn)差相同為22；α =0.05，1- β=0.9，用兩組差值比較的樣本含量估算公式：

計算病例數(shù)為266例，控制脫落率在12.5%以下，兩組所需要觀察的樣本應(yīng)不少于304例。

3.6 質(zhì)量控制

建立以課題負責(zé)人為主的多中心臨床研究合作機制，管理協(xié)調(diào)多中心的臨床研究注冊、倫理審核、試驗用藥調(diào)配、研究檔案管理和與輔助部門溝通。定期召開專家指導(dǎo)學(xué)術(shù)會議，準(zhǔn)備病例報告表、研究者手冊、知情同意書、數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃等相關(guān)文件。制定研究者培訓(xùn)和研究實施管理計劃，制定采樣和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化操作流程。委托專業(yè)機構(gòu)進行數(shù)據(jù)管理并進行隨機化實施，委托專業(yè)機構(gòu)實施臨床監(jiān)查。

4 討論

4.1 實用性RCT設(shè)計更充分體現(xiàn)中醫(yī)辨治特色

“據(jù)象辨證、病證結(jié)合”是中醫(yī)特色的辨證思維，“法象盡意、方證相應(yīng)”是中醫(yī)特色的臨證思維[6]。辨證論治的過程包含了降維升階的過程，目前的中醫(yī)藥RCT或沒有體現(xiàn)辨證論治特點，或不符合循證醫(yī)學(xué)設(shè)計要求，或著眼于群體化治療，并沒有理想地反映中醫(yī)療效。如何通過循證醫(yī)學(xué)嚴格的設(shè)計、測量和評價方法，加強中醫(yī)辨治干預(yù)與療效判定的因果聯(lián)系，從而完善中醫(yī)臨床證據(jù)，提高證據(jù)水平，是循證中醫(yī)藥需要解決的方法學(xué)問題之一。

本研究依據(jù)指南明確研究目的，基于項目對冠心病發(fā)生發(fā)展鏈條中明確中醫(yī)據(jù)象辨治的適宜人群的要求，選擇了實用性RCT設(shè)計類型。明確適宜病種為穩(wěn)定性心絞痛，明確適宜證候為痰瘀互結(jié)證患者，一是體現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢病種，二是患者群較多有利于病例募集，三是有臨床基礎(chǔ)支持開展試驗的可行性和必要性，四是符合實用性RCT對干預(yù)對象更接近臨床實際的要求。同時，在設(shè)計時即考慮到體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治適宜人群的問題，制定了詳細的中醫(yī)和西醫(yī)診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，力圖在設(shè)計時即規(guī)范地反映出中醫(yī)“據(jù)象辯證、病證結(jié)合”的辨證特點。

在干預(yù)措施方面，實用型RCT具有一定靈活度，以適應(yīng)臨床實踐的需要。有研究表明，痰瘀互結(jié)證的病理基礎(chǔ)在半年時間內(nèi)較穩(wěn)定，因此針對穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證的中長期干預(yù)方案是可行的。在確定主病主證干預(yù)方案基礎(chǔ)上，對納入的兼證采用應(yīng)證干預(yù)方案，如兼氣滯給予枳實、元胡、法半夏，兼氣虛給予黨參、茯苓、法半夏，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特點。同時，在主病主證干預(yù)方案基礎(chǔ)上組合應(yīng)證干預(yù)方案，既兼顧到群體化治療的規(guī)范性，又兼顧到個體化治療的靈活性，可以兼顧研究結(jié)論可靠性和可推廣性之間的平衡。較之解釋性RCT,實用性RCT不需要單個治療的整齊劃一，因此更適用于中醫(yī)辨治研究。較之二維RCT（TS-RCT）[7]，兩者均可實現(xiàn)中醫(yī)辨治基礎(chǔ)上的群體化研究，實用性RCT則可在中央隨機化基礎(chǔ)上避免TS-RCT在盲法和安慰劑方面的難點，因此實用性RCT更具有優(yōu)勢。

4.2 中醫(yī)藥循證設(shè)計提升證據(jù)質(zhì)量

臨床證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)和臨床決策的基石。在本研究中，循證理念貫穿設(shè)計始終：項目的頂層設(shè)計采用母方案設(shè)計和敘事醫(yī)學(xué)設(shè)計理念，明確了優(yōu)效性設(shè)計類型，采用多中心實用性隨機對照試驗方法，揭示中醫(yī)辨治方案的療效優(yōu)勢證據(jù)。參考《中藥復(fù)方臨床隨機對照試驗報告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴展、說明與詳述》等臨床研究報告規(guī)范的要求，倒推法細化臨床研究方案。重點關(guān)注受試者的選擇、干預(yù)措施的規(guī)范完整、指標(biāo)體系的客觀合理、樣本量的科學(xué)估算、安全性觀察的真實情況、質(zhì)量控制的具體實施等內(nèi)容。比如，本研究在結(jié)局指標(biāo)的選擇方面，及時引用穩(wěn)定性心絞痛核心指標(biāo)集研究的最新成果，選擇指標(biāo)頻次排位高且可客觀衡量的心絞痛發(fā)作頻次作為主要療效指標(biāo)，減少同類研究指標(biāo)的異質(zhì)性。在結(jié)局指標(biāo)的評價方面，采用病證結(jié)合多主要終點評價，更好地體現(xiàn)中醫(yī)“整體觀念”，將中醫(yī)證候的評價結(jié)果和西醫(yī)常規(guī)指標(biāo)放在同等位置綜合分析[8]，擬應(yīng)用綜合分析法和模糊綜合評價（FCE）[9]觀察0、1、3、6個月的綜合指標(biāo)，以適應(yīng)中醫(yī)療效多維度的特點，并引入治療前后差異性代謝產(chǎn)物客觀反映證候治療療效。在規(guī)范循證設(shè)計的同時，強調(diào)中醫(yī)特色要素[10]，如證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)、證候的賦分依據(jù)、治法的應(yīng)證組合、干預(yù)措施的使用方法、劑量和療程、個體化加味藥物的使用情況等，以更規(guī)范地反映中醫(yī)“據(jù)象辨證、法象盡意”的辨治特點，從而更緊密地反映出干預(yù)措施與臨床療效之間的因果聯(lián)系，提升證據(jù)水平。

4.3 不足與展望

由于經(jīng)費與研究時間的限制，未進行中醫(yī)應(yīng)證動態(tài)干預(yù)，是在完成有限目標(biāo)之外的設(shè)計局限。下一步將在掌握干預(yù)措施療效優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，針對目標(biāo)人群選擇理想時點，開展中醫(yī)應(yīng)證動態(tài)干預(yù)的療效觀察，從“象隨時易，法象辨治”的角度完善研究設(shè)計。

5 結(jié)語

中醫(yī)藥治療重大疾病的療效優(yōu)勢與作用機制一直是學(xué)術(shù)界和公眾關(guān)注的科學(xué)問題。本研究始終遵循循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)辨治結(jié)合的臨床研究設(shè)計，在臨床專家、方法學(xué)專家、統(tǒng)計專家、數(shù)據(jù)管理專家、臨床監(jiān)查專家的多次研討下，確定了多中心實用性隨機對照臨床試驗設(shè)計方法，用符合循證要求的嚴格科研設(shè)計，揭示活血化痰法和應(yīng)證中醫(yī)治法的療效優(yōu)勢，保證證據(jù)的實證性和適用性，為中醫(yī)藥臨床研究提供方法學(xué)創(chuàng)新應(yīng)用示例。從而明確中醫(yī)據(jù)象辨治的適宜人群，明確冠心病早期干預(yù)的療效優(yōu)勢，為優(yōu)化穩(wěn)定性心絞痛中醫(yī)藥防治方案提供高質(zhì)量、國際公認的“中國證據(jù)”。