基于終點事件的冠心病心衰中醫防治方案循證優化思路和方法＊

胡嘉元，代倩倩，邱瑞瑾，孫 楊，張曉雨，田貴華，商洪才

（北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700）

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段[1]，是全球性的公共衛生問題，影響著全世界約2600萬人[2]，臨床實踐表明慢性心衰是中醫藥的優勢病種，中醫藥在慢性心衰的治療中一直發揮著重要作用[3]，歐洲心臟學會專家會員、我國著名的心衰研究專家黃峻教授認為中醫藥在慢性心衰的防治中有廣闊的應用前景[4]，在引起心衰的諸多原發病中，冠心病是第一位病因[5,6]，近年來，許多研究都圍繞中醫藥防治冠心病心衰展開＊＊＊http：//www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=7685.,＊＊＊＊http：//www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=12370.。本文基于終點事件的選擇和研究分析了目前中醫藥治療冠心病心衰的臨床研究，探討冠心病心衰中醫防治方案的循證優化思路和方法。

1 基于終點事件的中醫藥治療冠心病心衰臨床研究分析

1.1 方法

系統檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普（VIP）、中國期刊網全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WANFANG）、美國《醫學索引》生物醫學信息檢索系統（PubMed）、生物醫學與藥理學文摘數據庫（EMBASE）、Cochrane臨床試驗數據庫（CENTRAL），檢索從建庫至2018年10月8日發表的中醫藥治療冠心病心衰的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞為：“中醫藥”、“心力衰竭”、“隨機對照試驗”；英文檢索詞為：“Medicine，Chinese Traditional[MeSH]”“Heart Failure[MeSH]”“Randomized Controlled Trial[Publication Type]”。同時檢索Cochrane系統綜述數據庫（CDSR）近10年發表的慢性心衰相關系統綜述。

圖1 文獻檢索流程圖

2名研究者分別獨立進行文獻篩選，納入中藥復方、中成藥或中藥注射劑治療冠心病心衰的RCT研究，主要結局指標為病死率、再入院率，次要結局指標為心功能療效[7]、左室射血分數（LVEF）、6分鐘步行距離（6MWD）、血漿腦鈉肽水平（BNP），安全性指標為藥物不良反應（ADRs）。

提取所納入研究的數據資料，包括：第一作者、發表時間、開展研究的國家、患者基本情況、治療組及對照組的干預措施、治療時間、結局指標，并提取慢性心衰的Cochrane系統綜述（CSR）的結局指標。根據Cochrane系統評價手冊5.1.0＊＊＊＊＊Higgins J P.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,version 5.1.0 （updated March 2011）http：//handbook-5-1.cochrane.org.Cochrane Collaboration website.評價所納入研究的質量。

1.2 結果

1.2.1 檢索結果及文獻信息

檢索共獲得1910篇文獻，經篩選后納入32篇文獻（圖1），納入慢性心衰的CSR 16篇。32篇文獻[8-39]均為中國國內開展的RCT研究，其中中文發表文獻30篇，英文發表文獻2篇，32篇文獻的基本信息（表1），16篇CSR[40-55]的文獻信息（表2）。

1.2.2 結局指標

作為主要結局指標，病死率和再入院率是心衰發展的終點事件，而在納入的32篇文獻中，以病死率和再入院率為結局指標并詳細報告的研究很少，大多數研究均采用的是心功能療效、LVEF等替代指標（圖2）。臨床研究中，藥物不良反應是判斷干預措施安全性的重要指標，而納入的研究有近一半（14/32，43.75%）未報告藥物不良反應以及相關安全性指標。本文所納入的研究在心衰的結局指標選擇和報告上與慢性心衰的CSR有著很大的差距，從圖3可以看出Cochrane reviews所評價和關注的均是疾病發展過程的終點結局和關鍵事件，包括病死率、再入院率、心血管事件等，同時對于全因或心血管因素導致的死亡和入院進行了區別分析，并對干預措施的ADRs作以單獨的說明和分析。

1.2.3 方法學質量評價

對納入文獻的風險偏倚（RoB）進行評價后認為有3篇高質量研究[37-39]，完整地報告了試驗中隨機序列的產生、分配隱藏及盲法的方法。納入研究均提及進行“隨機”分組，但只有8篇文獻明確報道了正確的隨機方法，且大多數研究未提供明確的分配隱藏信息。整體來說，研究的方法學質量普遍較低（圖4）。

2 冠心病心衰中醫防治方案循證優化的思路和方法

2.1 完善臨床研究設計和方法

由以上的結果分析能夠看出，目前中醫藥治療冠心病心衰的臨床研究的試驗方法學質量較低，以致試驗結果的可信度及可重復性均較差，很難形成具有可操作性、可納入臨床實踐指南的高質量臨床研究證據。要完善中醫藥治療冠心病心衰的臨床研究，必須從嚴格的試驗設計做起，在循證醫學時代，如何科學設計隨機對照臨床試驗至關重要[56]。

PICO原則是循證方法學中構建干預性臨床問題的范式框架[57]，在設計中醫藥治療冠心病心衰的臨床研究中可以采用PICO方法審查臨床問題。

2.1.1 P：明確的受試者納入和排除標準，包括診斷標準，冠心病與心衰的雙重診斷標準、疾病分期、心功能分級等，以及中醫辯證；

表1 納入文獻信息表

2.1.2 選擇中醫藥的干預措施，包括藥物、劑型、劑量、用法、療程等，并且突出中醫辨證論治的特點；

2.1.3 C：對照措施的選擇，根據試驗的目的選擇陽性藥物對照或安慰劑對照，注意安慰劑與干預措施的一致性設計；

2.1.4 O：結局指標的選擇，明確主要結局指標和次要結局指標，選擇心衰疾病發展的終點事件作為主要結局指標。

有效地控制試驗誤差是得出科學、可靠試驗結論的保證[56]，采用什么樣的試驗設計類型、隨機分組的方法、隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、樣本量的計算、結局指標的測量、病例管理、數據的整理和統計分析……都是試驗研究者必須充分考慮的，同時需要臨床醫生、循證方法學專家和統計學家共同參與臨床研究的試驗設計。唯有采用規范的試驗設計方法，最大程度地保證受試者的同質性、組間的可比性，才能夠控制影響試驗結果的各種偏倚和混雜因素，客觀地驗證中醫藥治療冠心病心衰的療效，產出高質量的證據。

表2 16篇CSR信息表

圖2 納入文獻的結局指標報告

圖4 納入文獻方法學質量評價圖中英文改為中文

2013年發表于心血管領域頗具影響力的JACC雜志的芪藶強心膠囊治療慢性心衰的多中心隨機對照試驗研究[58]是我國學者在中醫藥治療慢性心衰中的有益探索，研究表明芪藶強心膠囊能夠顯著降低心衰患者的NT-proBNP水平，為中醫藥防治慢性心衰給予了有力的證據支持。且這篇文章的發表成為了中醫藥治療慢性心衰、甚至是相關中醫藥干預措施RCT研究的典范，規范的試驗設計加嚴格的實施得到優秀的成果。值得今后冠心病心衰中醫防治臨床研究的學習。

2.2 確定終點事件為主要結局指標

現有的臨床研究多數僅報告了臨床替代指標，對心衰發展的終點事件和關鍵結局關注度不夠，不能全面、綜合地對中醫藥治療心衰的療效進行客觀評價，臨床替代指標雖然在一定程度上能夠反映干預措施的療效作用，但與慢性心衰治療的根本目的仍存在較大的差距。

CSR是評價干預措施療效最佳的單一信息資源[62]，是國際公認的臨床指南、衛生保健決策的高質量證據來源，慢性心衰領域的CSR分析和評價的均是干預措施對患者病死率、再入院率以及發生心血管事件的影響。2016年歐洲心臟病學會（ESC）心衰指南明確指出，心衰的治療是以降低病死率、降低再入院率以及提高患者的臨床狀態、提高機體功能和生活質量為目標，而改善短期替代指標的干預措施可能對心衰的終點結局并無有益的影響[60]。2014年的中國心力衰竭診斷和治療指南[1]將中醫藥治療列為“有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的治療”，指南肯定了芪藶強心膠囊對心衰治療的優化，但認為其是以生物標記物為替代終點，建議應開展以病死率為主要終點的中醫藥治療心衰的研究，以提供令人更加信服的臨床證據。

可以認為，在慢性心衰的研究中，以終點事件為結局指標的觀察和分析是最具有研究價值和臨床意義的，冠心病心衰的中醫防治方案應當謹慎選擇結局指標，包括病死率、心衰再入院率、不良心血管事件發生率、心功能和患者生活質量等，同時在試驗中和試驗后隨訪不良反應的發生情況以評價干預措施的安全性。

除了完善臨床研究設計和方法及結局指標的選擇外，臨床試驗的倫理審查、試驗注冊、試驗方案撰寫以及試驗結果的規范報告亦是冠心病心衰中醫防治方案的重要組成部分。

3 討論

中醫藥的臨床研究是反映中醫診療特點、生產高質量中醫療效證據的必經之路，一個能夠切實指導臨床實踐的中醫臨床研究，其關鍵是構建有意義的臨床問題，基礎是規范的方法學設計。

目前中醫藥治療冠心病心衰療效評價的RCT研究與日俱增，經過系統檢索和分析，所納入的32篇中醫藥治療冠心病心衰的研究在方法學上存在較大的風險偏倚，其研究設計與實施質量普遍偏低，使得研究結果的可信度大打折扣，研究的可重復性和推廣性均較差。32篇文獻中，僅有不到20%的研究觀察和報道了冠心病心衰的終點事件結局——病死率和再入院率，大多數的研究均以臨床替代指標評價干預措施的療效，導致研究結果過于片面化，所謂“療效”的臨床意義甚微，指導實踐和治療的價值較低。以上所述導致了在中醫藥治療冠心病心衰領域仍缺乏高質量的證據，不足以使中醫中藥治療納入指南、廣泛地應用于臨床實踐。

故在冠心病心衰的中醫防治方案中，應當注重構建具有實踐意義的臨床問題，恰當地選擇能夠切實指導臨床的終點事件作為研究的主要指標；并不斷完善臨床研究設計和方法，在臨床醫生和方法學專家的共同參與下，遵循流行病學和循證醫學的研究方法，制定科學地、具有臨床可操作性的試驗方案并嚴格實施過程。

通過對目前中醫藥治療冠心病心衰的臨床研究進行系統分析，了解真實的研究基線情況、發現問題——有針對性地開展冠心病心衰的中醫臨床研究，從問題構建、頂層設計、質量控制、過程監管、規范評價等環節嚴格把控，整體提升中醫藥治療冠心病心衰的臨床證據質量，為冠心病心衰患者提供更精準更合理的治療方案。