丹紅注射液對(duì)冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后炎癥因子影響的薈萃分析＊

楊欣宇，邢雁偉，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

冠心病（coronary heart disease）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或梗阻引起的心肌缺血性壞死。冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）可以緩解冠狀動(dòng)脈狹窄，重建血管，恢復(fù)心肌灌注和血運(yùn)重建[1]。近年來研究[2]顯示：PCI術(shù)后再灌注損傷與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而hs-CRP、MMP-9和IL-6在PCI術(shù)后再灌注損傷中起重要作用。其與心肌損傷、血小板活化及炎性因子增高有關(guān)，是心血管不良事件的重要危險(xiǎn)因素[3]。近年來，對(duì)中藥單體、化合物和復(fù)方進(jìn)行了大量研究，取得了一些成果，在改善PCI術(shù)后癥狀和預(yù)防方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。丹紅注射液具有抗血小板聚集和粘附作用，抑制血栓形成，抗炎和降脂，抗氧化損傷，改善人體微循環(huán)；在心血管疾病的臨床應(yīng)用中，可以有效緩解臨床癥狀，提供心肌壞死標(biāo)志物水平和炎癥反應(yīng)指標(biāo)［4-9］。研究[10]顯示：丹紅注射液能有效改善冠心病患者心肌損傷標(biāo)記物CK-MB和cTnT的值，并降低血清hs-CRP、IL-6和MMP-9水平。本研究運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)用藥對(duì)冠心病介入術(shù)后炎癥因子及心肌損傷的影響，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、The Cochrane Library、EM-base、MEDLINE、CBM、VIP、CMCI、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫等中外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限至2018年10月。該研究中包括的參考文獻(xiàn)被回顧性地補(bǔ)充以獲得相關(guān)文獻(xiàn)。搜索使用主題詞和自由詞的組合。中文檢索詞包括：丹紅注射液和冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后。英文檢索詞包括：Percutaneous Coronary Intervention、PCI、Danhong injection、Danhong和DHI且不同文獻(xiàn)檢索庫通過不同主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行綜合檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT），無論是采用盲法還是分配隱藏，病例資料完整，不限發(fā)表語種、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表形式。

1.2.2 受試者符合冠心病PCI術(shù)后的診斷標(biāo)準(zhǔn);沒有并發(fā)癥，患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、種族和國籍不受限制。

1.2.3 對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，包括氯吡格雷、阿司匹林腸溶片、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、低分子量肝素、β受體阻滯劑、調(diào)脂及硝酸酯類；研究組采用丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療。在治療期間，給藥的劑量和途徑不受限制。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)炎性反應(yīng)指標(biāo)：hs-CRP、IL-6和MMP-9；心肌損傷指標(biāo)：CK-MB和cTnT。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①不能提取結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；②患者有嚴(yán)重的腦，肝，腎和內(nèi)分泌，代謝系統(tǒng)，造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)病；③使用其他中藥治療者；④對(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只保留信息最全的；⑤僅有摘要沒有全文等數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評(píng)估手冊(cè)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取。兩位評(píng)價(jià)員在標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表格中搜索從研究中提取數(shù)據(jù)，并由第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)行整理。如有不同意見，通過與第三方的討論或者協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息；②研究對(duì)象基線特征；③干預(yù)措施；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具評(píng)估納入研究中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲法、盲法的結(jié)果評(píng)估方法、沒有完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，選擇性報(bào)告和其他偏差用于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)偏差表中的偏差風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

圖1 檢索流程圖

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）值作為分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性數(shù)據(jù)，如果測(cè)量工具相同，則使用加權(quán)均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析;如果對(duì)同一變量使用不同測(cè)量工具，則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%CI。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析；I2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0.1），通過定量組合P判斷異質(zhì)性。如果I2＞50%表示同類研究間有異質(zhì)性，I2＞75%表示具有高度的異質(zhì)性，需要分析異質(zhì)性的來源，如果沒有臨床異質(zhì)性，則使用固定效應(yīng)模型。如果存在臨床異質(zhì)性，則基于可能的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析或者使用隨機(jī)效應(yīng)模型并分析原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

從9個(gè)數(shù)據(jù)庫中檢索出56篇相關(guān)文獻(xiàn)，逐層篩選，最后納入7個(gè)研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)

本研究共納入831例患者，其中413例采用常規(guī)西藥治療，418例采用丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療，觀察納入研究的基本特征（表1）。5項(xiàng)研究[10-12,14,16]報(bào)告了PCI術(shù)后hs-CRP水平的變化；4項(xiàng)研究[10,12,13,16］報(bào)告了PCI術(shù)后IL-6水平的變化；2項(xiàng)研究[10,15]報(bào)道了PCI術(shù)后MMP-9水平的變化；3項(xiàng)研究[13-14,16]報(bào)道了PCI術(shù)后CK-MB水平的變化；2項(xiàng)研究［13,14,16］描述了 PCI術(shù)后cTnT水平的變化。在納入研究中，2個(gè)試驗(yàn)[10,12]報(bào)道了隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法：隨機(jī)數(shù)字表法，其他4個(gè)[11,13-15]提及“隨機(jī)”，但只寫了“隨機(jī)”，然而沒有特定的隨機(jī)化方法，并且所有研究均未表明是否進(jìn)行了隨機(jī)、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報(bào)告和其他偏倚（表1）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 炎性反應(yīng)指標(biāo)

本研究選擇PCI術(shù)后24 h的hs-CRP、IL-6和MMP-9水平作為效應(yīng)指標(biāo)。研究表明，PCI術(shù)后炎性反應(yīng)因子hs-CRP、IL-6和MMP-9水平明顯高于術(shù)前［17-18］。共有5項(xiàng)研究[10-12,14,16]報(bào)道了PCI后24 h hs-CRP值的檢測(cè)，進(jìn)行了異質(zhì)性測(cè)試，研究之間的異質(zhì)性很大（P＜0.0001，I2=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）分析，SMD 95%置信區(qū)間（CI）為-0.86［-1.03,-0.69］，P ＜ 0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3.1）。共有4項(xiàng)臨床研究［10,12-13,16］報(bào)道了PCI后24 h IL-6的檢測(cè)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究之間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=92%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型組合效果大小分析。選用SMD分析，SMD 95%CI為-1.19[-1.41，-0.96］，P ＜ 0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3.2）。共有2項(xiàng)臨床研究［10,15］報(bào)道了PCI后MMP-9檢測(cè)值的狀況，并進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究之間存在很大的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=100%），因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。選用SMD進(jìn)行分析，SMD 95%CI為-0.39[-0.78，-0.00］，P=0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3.3）。提示丹紅注射液可降低PCI術(shù)后hs-CRP、IL-6和MMP-9的水平。結(jié)果表明：丹紅注射液對(duì)PCI術(shù)后治療的干預(yù)機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)，并在心肌保護(hù)中發(fā)揮作用，但還需要進(jìn)一步的研究。

圖3 丹紅注射液組與對(duì)照組hs-CRP、IL-6和MMP-9的Meta分析

2.3.2 心肌損傷指標(biāo)

該研究選擇CK-MB和cTnT的檢測(cè)值作為PCI后的效應(yīng)指標(biāo)。共有3項(xiàng)臨床研究［13-14,16］報(bào)道了PCI后CK-MB的值，兩組之間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=97%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，選用SMD進(jìn)行分析，SMD 95%CI為-0.89[-1.12,-0.67]，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4.1）。總共有3項(xiàng)研究［13-14,16］報(bào)道了PCI后cTnT的檢測(cè)，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，（P＜0.00001，I2=99%＞50%），納入的研究可被認(rèn)為具有較大異質(zhì)性，并使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。選用SMD分析，SMD 95%CI為-1.25[-1.51，-0.98］，P ＜ 0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4.2）。提示丹紅注射液可降低PCI術(shù)后患者CKMB和cTnT水平，改善心肌壞死程度，進(jìn)而對(duì)心肌起保護(hù)作用。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

數(shù)據(jù)提取發(fā)現(xiàn)一些研究未表明隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但研究設(shè)計(jì)和實(shí)施是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。有7個(gè)研究均未報(bào)告流程圖和基線可比性。由偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)表可知，隨機(jī)方法的實(shí)施效率偏低，隱藏、盲法和結(jié)局評(píng)價(jià)盲法均顯示高風(fēng)險(xiǎn)。因此納入的研究異質(zhì)性較大、文獻(xiàn)數(shù)量少、樣本量小，故不宜采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚的分析。

圖4 丹紅注射液組與對(duì)照組CK-MB和cTnT的Meta分析

3.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

炎癥因子在冠心病的各個(gè)環(huán)節(jié)起著重要的作用，與斑塊形成、發(fā)展及破裂密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)過程推動(dòng)了冠心病的形成與發(fā)展。研究證實(shí)，hs-CRP，IL-6和其他促炎因子與冠心病的進(jìn)展密切相關(guān)。炎性反應(yīng)過程中，hs-CRP水平增加，MMP-9表達(dá)上調(diào)[19-20]，患者在PCI后恢復(fù)缺血和心肌血供后，也會(huì)加重心肌細(xì)胞的損傷，這可能會(huì)導(dǎo)致患者心肌缺血再灌注損傷，影響PCI的治療效果。丹紅注射液是以丹參、紅花提取物為主要成分的復(fù)方制劑，已證實(shí)其在心血管疾病治療中的作用和機(jī)制[21,22]。

本研究顯示丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療在緩解炎癥指標(biāo)hs-CRP、IL-6和MMP-9，心肌損傷指標(biāo)CK-MB和cTnT有一定療效。冠脈介入術(shù)后的病理學(xué)特征表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)，血脂異常，內(nèi)皮，血小板活化，氧化應(yīng)激和心臟功能的復(fù)雜變化等。丹紅注射液的藥理作用包括抗氧化[23-24]，抗凝血[25]，抗炎[26-27]，抗纖維化[28]的作用，并且通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮和心臟功能，血小板抗凝集，改善PCI后患者的癥狀。丹紅注射液的有效成分主要包括丹參酮和紅花黃色素，可抑制血小板的聚集和血栓形成，還可以通過消除缺血性心肌氧自由基來改善心肌組織的抗氧化能力。因此，丹紅注射液通過抗氧化、抗凝血、抗炎，減輕再灌注損傷，保護(hù)內(nèi)皮功能，并改善心臟功能[29]。本研究結(jié)果亦提示：丹紅注射液在預(yù)防和治療冠脈介入術(shù)后的炎癥反應(yīng)有一定作用，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

3.3 研究的局限性

①納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量少、難以評(píng)估方法學(xué)質(zhì)量和判斷偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究沒有結(jié)合中醫(yī)藥自身的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，難以獲得確切結(jié)論；③納入研究的隨訪時(shí)間較短；④納入研究的給藥途徑、劑量和頻次不盡相同，病程長(zhǎng)短不一，⑤缺乏復(fù)發(fā)率和病死率等結(jié)局指標(biāo)，長(zhǎng)期效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

本研究得出結(jié)論：丹紅注射液聯(lián)合西藥治療PCI后可減少炎癥因子，減輕心肌損害，但由于文獻(xiàn)中存在某些缺陷，應(yīng)慎重對(duì)待此結(jié)論。建議在未來的臨床研究中詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)方案。與西醫(yī)的比較應(yīng)采用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，并在試驗(yàn)中報(bào)告案件的撤回和脫落。由于PCI術(shù)后廣泛而關(guān)鍵的并發(fā)癥，應(yīng)加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪報(bào)告的重要臨床結(jié)果。應(yīng)注意術(shù)后炎癥和心肌損傷，并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)相關(guān)標(biāo)志物。由于缺乏嚴(yán)格的研究方法和臨床方法學(xué)，現(xiàn)有證據(jù)不能用于確定丹紅注射液的炎癥因子和心肌保護(hù)作用。建議未來的研究應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證大樣本，多中心，隨機(jī)，雙盲試驗(yàn)，按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)［16］進(jìn)行PCI術(shù)后丹紅注射液的臨床推廣。總之，丹紅注射液在PCI術(shù)后炎癥因子和心肌損傷的預(yù)防和治療中具有一定作用，為中醫(yī)藥治療冠心病的臨床研究提供了依據(jù)，但仍需進(jìn)一步深入研究。