哮喘急性發(fā)作氣道炎癥表型變化研究進展

段留路 董航明 蔡紹曦

1南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院（廣州510515）；2南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科慢性氣道疾病實驗室（廣州510515）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種常見的慢性氣道炎癥疾病，它主要以可逆性的氣流受限、氣道高反應性以及氣道炎癥為主要特征，在臨床上又以氣喘、咳嗽、咳痰為主要癥狀，目前約有3億的世界人口正在經(jīng)受著哮喘的困擾［1］。哮喘急性發(fā)作是哮喘病情惡化的常見原因，是哮喘患者致殘、死亡的重要因素，根據(jù)我國2018年《支氣管哮喘急性發(fā)作評估及處理中國專家共識》，目前臨床上對于哮喘急性發(fā)作大多以喘息、氣促、咳嗽等癥狀較前加重，常伴有呼氣流量較前降低，常因呼吸道感染、接觸變應原等誘發(fā)來定義［1］。哮喘急性發(fā)作給社會經(jīng)濟、醫(yī)療也造成了極大負擔［2］，林江濤等［3］對2013-2014年我國29個省三甲醫(yī)院因哮喘急性發(fā)作入院的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)住院費用中位數(shù)為9 045元，顯著高于哮喘患者全年維持治療費用。哮喘的急性發(fā)作與氣道炎癥有著密切關系，氣道炎癥表型影響著哮喘的臨床表現(xiàn)和對治療的反應性。哮喘患者的氣道炎癥表型并不是一成不變的，既往的研究多集中在穩(wěn)定期哮喘患者氣道炎癥表型，而多數(shù)患者入院是因為哮喘急性發(fā)作，此時患者的氣道炎癥表型可能已經(jīng)發(fā)生了改變，對治療的反應性可能亦有不同。明確哮喘急性發(fā)作時氣道炎癥表型對于哮喘的治療和預后判斷有著重要意義。本文主要針對哮喘急性發(fā)作時患者氣道炎癥表型的變化情況進行綜述。

1 哮喘氣道炎癥表型概念

影響哮喘發(fā)病的機制十分復雜，從病理、病理生理、臨床表現(xiàn)等方面各有不同，表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。2009年全球哮喘防治指南（Global Initiative for Asthma，GINA）首次將“表型”的定義引入，并提出基于哮喘不同的表型可以評估患者對治療的反應性及判斷預后。表型是機體的基因和環(huán)境共同作用的結果，賦予了生物體特有的一些性質(zhì)［5］。哮喘的氣道炎癥表型依賴于氣道內(nèi)浸潤的炎癥細胞的種類［6］。過去的很多研究顯示哮喘是一種2型輔助性T細胞（helper T cell 2，Th2）介導的嗜酸性粒細胞疾病，但近些年的研究顯示哮喘患者氣道內(nèi)除了嗜酸性粒細胞浸潤，還存在著其他炎癥細胞。有研究［7］顯示在因哮喘急性發(fā)作死亡的患者的氣道黏膜活檢中發(fā)現(xiàn)除了少量嗜酸性粒細胞浸潤外，還有更多的中性粒細胞存在。另外一項研究［8］也顯示在重癥持續(xù)性哮喘患者氣道中，相對于嗜酸性粒細胞來說，其實存在著更多的中性粒細胞的浸潤。但是也有研究表明［9-10］在一些哮喘患者的氣道內(nèi)缺少嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等典型炎癥細胞的浸潤，這種氣道炎癥表型被稱為寡粒細胞型，目前機制不明。越來越多的研究表明哮喘患者氣道內(nèi)存在著不同種類炎癥細胞的浸潤，即哮喘患者具有不同的氣道炎癥表型。根據(jù)誘導痰中炎癥細胞種類的不同，將氣道炎癥表型大致分為嗜酸性粒細胞性哮喘和非嗜酸性粒細胞性哮喘。WENZEL［11］將哮喘氣道炎癥表型分為嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型和寡粒細胞型。而SIMPSON等［12］根據(jù)誘導痰又將氣道炎癥表型分為嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型、寡粒細胞型和混合粒細胞型4種。不同氣道炎癥表型主要依靠誘導痰中炎癥細胞計數(shù)來分類。對于健康非吸煙人群，誘導痰中嗜酸性粒細胞數(shù)量大約為0.4%［13］，而目前公認的哮喘嗜酸性粒細胞炎癥表型定義為誘導痰中嗜酸性粒細胞計數(shù)≥3%［14］，我國咳嗽指南推薦的正常值為＜2.5%［15］。而中性粒細胞炎癥表型多數(shù)研究以60%～65%為判斷界限，目前公認的是當誘導痰中性粒細胞計數(shù)≥61%，可認為存在中性粒細胞性氣道炎癥。

2 哮喘急性發(fā)作時氣道炎癥表型的變化

哮喘患者的氣道炎癥表型并不是穩(wěn)定不變的，當其受到呼吸道感染、過敏原暴露等誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作時，其氣道內(nèi)炎癥細胞的計數(shù)可能會發(fā)生變化，即哮喘患者的氣道炎癥表型將會發(fā)生改變。D′SILVA等［16］對79例哮喘患者進行連續(xù)性誘導痰檢測，發(fā)現(xiàn)有48%的患者氣道炎癥表型在哮喘急性發(fā)作時較前發(fā)生了改變。GIANNINI等［17］發(fā)現(xiàn)，當哮喘急性發(fā)作時，患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細胞計數(shù)較穩(wěn)定期明顯增多，細胞比例從8.2%上升至16.6%（P＜0.05）。而另一項研究［18］則持相反結論，在停止使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療導致的哮喘急性發(fā)作患者中，發(fā)現(xiàn)其痰中的中性粒細胞比例較前明顯升高。在重癥哮喘急性發(fā)作時，氣道內(nèi)中性粒細胞明顯升高，提示中性粒細胞在重癥哮喘的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要作用［7-8］。即使在哮喘沒有發(fā)生急性發(fā)作時，患者的氣道炎癥表型也不是穩(wěn)定不變的。HANCOX等［19］對26例慢性持續(xù)期的非嗜酸性粒細胞哮喘患者進行了14周的隨訪研究，最后發(fā)現(xiàn)所有的非嗜酸性粒細胞性氣道炎癥都至少有1次變成嗜酸性粒細胞性氣道炎癥。但是SIMPSON等［14］的研究結果卻與以上相反，他們對26例穩(wěn)定期哮喘患者進行連續(xù)5個月的誘導痰檢測，發(fā)現(xiàn)非嗜酸性粒細胞性哮喘的氣道炎癥表型具有良好的穩(wěn)定性。綜合以上研究表明，哮喘患者的氣道炎癥表型可能并不是固定不變的，但哮喘發(fā)生急性發(fā)作時，氣道內(nèi)炎癥細胞的變化情況各項研究的結論也不盡相同，推測可能與患者過敏原暴露、季節(jié)交替或氣道微生物變化等誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的因素有關。

3 哮喘急性發(fā)作時不同哮喘氣道炎癥表型對激素的治療反應性

哮喘的炎癥表型與哮喘的發(fā)病機制、治療反應及預后判斷都有著密切聯(lián)系，不同的哮喘炎癥表型有著不同的臨床特征和治療反應性，具有明顯的異質(zhì)性。哮喘急性發(fā)作時，通過判斷氣道炎癥表型可以評估吸入及全身使用糖皮質(zhì)激素的用量，制定個體化的哮喘治療方案，從而快速緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量［11］。

3.1 中性粒細胞性哮喘 中性粒細胞性哮喘在持續(xù)性哮喘、重癥哮喘以及哮喘急性發(fā)作中較為常見，在非急性發(fā)作的哮喘患者中，多以女性、晚發(fā)、非特應質(zhì)、吸煙、肥胖、職業(yè)暴露為特點，以氣道內(nèi)較多中性粒細胞浸潤為特點，對激素治療相對不敏感［20-22］。在哮喘急性發(fā)作時中性粒細胞性哮喘同樣具有氣道內(nèi)中性粒細胞比例進一步升高，且對激素治療不敏感等特點。WARK等［23］的研究顯示在病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作中，氣道內(nèi)中性粒細胞數(shù)量較前明顯升高。另有研究［24］表明哮喘急性發(fā)作時中性粒細胞性哮喘加上混合粒細胞性哮喘共占哮喘急性發(fā)作總人數(shù)的51.8%，提示氣道內(nèi)中性粒細胞增多可能是哮喘急性發(fā)作的特征之一。目前引起氣道內(nèi)中性粒細胞數(shù)量增多的機制仍不明確，各個研究的結論也不盡相同。有研究顯示白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）可能與哮喘氣道內(nèi)中性粒細胞數(shù)目增多有關。MANEECHOTESUWAN等［18］報道在停止使用吸入性糖皮質(zhì)激素導致的哮喘急性發(fā)作患者中，誘導痰中的中性粒細胞和IL-8水平同時升高，這與GIBSON等［25］的研究結果一致。近年來又有研究顯示在哮喘患者的外周血、支氣管黏膜活檢均可以發(fā)現(xiàn)IL-17的存在，但與誘導痰中性粒細胞無明顯相關性，這其中可能是IL-17通過促進平滑肌等分泌IL-8，從而間接參與氣道炎癥［26-27］。在治療方面，GREEN等［20］的研究提示穩(wěn)定期中性粒細胞性哮喘對激素治療的反應性較嗜酸性粒細胞性哮喘更不敏感，其癥狀評分和一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）的改善情況更差。而在哮喘急性發(fā)作時，中性粒細胞性哮喘在吸入激素劑量及時間方面均多于嗜酸性粒細胞組，這也提示中性粒細胞性哮喘對激素治療的反應性可能更差［24］。

3.2 嗜酸性粒細胞性哮喘 嗜酸性粒細胞性哮喘是經(jīng)典的哮喘炎癥表型，是研究最早、最廣泛、最深入的一種類型。既往大量的研究提示在哮喘非急性發(fā)作期，嗜酸性粒細胞性哮喘多具有以下特點：早發(fā)、多伴有過敏性鼻炎等變應性疾病、有家族史，氣道內(nèi)存在較多嗜酸性粒細胞浸潤，而中性粒細胞數(shù)目正常，對激素治療敏感。關于此類型哮喘的發(fā)病機制，大多數(shù)研究認為嗜酸性粒細胞性哮喘是Th2細胞介導的炎癥性疾病，被認為與白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白細胞介素-13（interleukin-13，IL-13）等細胞因子的分泌有關，抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗體Omalizumab和抗IL-5抗體Mepolizumab目前均已被GINA列為第5級治療手段［29］。多項研究表明哮喘急性發(fā)作時，嗜酸性粒細胞性哮喘相對于其他3種類型氣道炎癥表型的哮喘患者來說，其對激素治療最敏感，可以作為哮喘治療效果的監(jiān)測指標之一。一項研究［28］顯示在哮喘急性發(fā)作時，痰液中嗜酸性粒細胞較非急性發(fā)作期明顯升高，經(jīng)過激素治療后又較前降低，提示痰液中嗜酸性粒細胞可以作為判斷哮喘患者激素治療反應性的指標。還有研究顯示哮喘急性發(fā)作時，嗜酸性粒細胞性哮喘患者全身激素使用劑量及時間均少于其他3種炎癥表型哮喘［24］，這都說明嗜酸性粒細胞性哮喘確實對激素治療更為敏感。但也有部分哮喘患者使用激素治療后，氣道內(nèi)仍有較多嗜酸性粒細胞浸潤，推測可能為激素使用劑量不足、患者依從性不佳或者產(chǎn)生了激素抵抗。

3.3 混合粒細胞性哮喘 混合粒細胞性哮喘是2006年SIMPSON等［12］從嗜酸性粒細胞中分出，它同時具有較多的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤，主要見于重癥哮喘和嚴重的哮喘急性發(fā)作，且在急性發(fā)作期混合粒細胞性哮喘具有預后差、治療花費高等特點。WANG等［29］發(fā)現(xiàn)在哮喘急性發(fā)作時，成人混合粒細胞性哮喘患者所占比例從2%～3.5%可以明顯上升至18.2%。另一項研究也顯示在重度哮喘急性發(fā)作或者重癥哮喘中，混合粒細胞性哮喘所占比例可以達到11%，同時伴有治療效果差，預后不佳的特點［30］。但關于氣道內(nèi)同時存在嗜酸性粒細胞和中性粒細胞均較多的機制仍不清楚，推測可能為Th2細胞免疫與Th17免疫相互交叉引起，具體機制仍有待進一步研究［31-32］。

3.4 寡粒細胞性哮喘 寡粒細胞性哮喘最大的特點是氣道內(nèi)并不存在典型的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等炎癥細胞的浸潤，但氣道內(nèi)是否真的缺少這些細胞還不并不清楚，也有可能是因為誘導痰等檢測手段有限，細胞數(shù)目未達到檢測的最低閾值。多見于控制良好的哮喘或者間歇發(fā)作的哮喘患者，但在哮喘急性發(fā)作時，寡粒細胞性哮喘具有臨床癥狀多、激素治療效果差等特點。WANG等［29］研究顯示兒童哮喘急性發(fā)作時寡粒細胞性哮喘患者所占比例可以從穩(wěn)定期的50%降低至急性發(fā)作期的7%。在激素治療方面，有研究顯示［24］哮喘急性發(fā)作時，寡粒細胞性哮喘比嗜酸性粒細胞性哮喘患者需要更大劑量的激素，這說明寡粒細胞性哮喘可能對激素治療的反應性較差。也有研究［33］報道哮喘急性發(fā)作時雖然經(jīng)過大劑量激素治療，寡粒細胞性哮喘患者仍有較多的臨床癥狀，并沒有得到明顯改善，這說明氣道內(nèi)的上皮細胞、平滑肌細胞可能充當了炎癥細胞的角色。

4 總結

哮喘氣道炎癥表型的分類對于哮喘的診斷、評估、治療及預后判斷均具有重要作用。既往的研究多集中在穩(wěn)定期哮喘和嗜酸性粒細胞性哮喘方面，對于急性發(fā)作期哮喘氣道炎癥細胞種類及數(shù)量的變化及非嗜酸性粒細胞性哮喘的發(fā)病機制及臨床特點并沒有很好的認識和理解。本文選取了在哮喘急性發(fā)作的背景下，對4種不同哮喘氣道炎癥表型的變化情況進行綜述，較好的闡述了在不同炎癥類型情況下，不同的哮喘患者的氣道炎癥細胞及對激素治療反應性具有不同。因此深入認識不同氣道炎癥表型及臨床意義對于哮喘的個體化治療具有重要意義。

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