復發鼻咽癌綜合治療及其進展

趙海鷹 李思維

1桂林醫學院（廣西桂林541000）；2桂林醫學院附屬醫院放療科（廣西桂林541000）

鼻咽癌是華南地區最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，隨著醫療條件的提高，早期鼻咽癌所占比例逐年增高但復發未有相應下降［1］，以適形調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）為代表的精確治療應用于臨床以來，原發鼻咽癌的治療效果越來越令人滿意，但仍有19%～56%的患者在放療后5年內發生局部復發［2］，特別常見于晚期鼻咽癌患者［3］，一旦出現復發或轉移，預后及其不良，患者的總生存期（overal survival，OS）僅為20個月［4］。近年來，對復發鼻咽癌再放療總劑量及分割方式的研究取得較大進展，此外研究者還探索出了復發鼻咽癌再放療嚴重并發癥的預測模型，關于新的化療藥物、新的靶向治療及基因治療的研究也正在如火如荼地開展，本文就復發鼻咽癌再放療、藥物治療和手術治療等綜合治療及其研究進展進展作一篇綜述，以饗讀者。

1 放射治療

1.1 IMRT近年來，一系列的研究結果表明IMRT明顯提高了復發鼻咽癌的局部控制率和生存率。

1.1.1 再放療劑量與分割方式總劑量是決定再放療效果的關鍵因素。再放療過程中，生物有效劑量每增加1 Gy，局部控制失敗率就降低1.7%［5］。大多數研究建議至少60 Gy的劑量，因為在再放療時該劑量提高局部控制率或生存率。WANG等人的研究表明，對于早期復發鼻咽癌，再放療劑量超過60 Gy時，5年OS率約為45%，劑量＜60 Gy時，沒有患者存活超過5年［5］。GUAN等［5］對654例復發性鼻咽癌進行了回顧性分析，在研究中，當再放療的生物有效劑量（BED）在70 Gy、60～70 Gy和60 Gy時，早期疾病的5年局部控制率分別為40%、35%和14%。

近年來，放療界對復發鼻咽癌再程放療分割模式也進行了進一步探究。TIAN等［6］為比較高分割組和低分割組療效及嚴重不良并發癥進行了一項前瞻性的Ⅱ期單中心、隨機對照臨床試驗，結果顯示高分割有生存優勢。兩組出現嚴重并發癥（黏膜壞死、大量出血）風險差異有顯著性，高分割組副反應發生率低。LEE等［7］關于高分割調強放療治療局部晚期復發鼻咽癌的療效前瞻性研究也得到相似的結果，他們發現高分割調強放療組中位局部無復發生存率較常規分割調強放療高，治療相關的出血在高分割放療組略少。從他們的研究結果來看，治療局部晚期復發鼻咽癌，高分割調強放療比常規分割調強放療能達到更好的局部無復發生存率及能顯著降低放療的毒副反應。

綜合上述觀點，低劑量（＞60 Gy）、高分割、短療程為復發鼻咽癌推薦的最佳放療物理學模式。

1.1.2 IMRT放療嚴重并發癥的預測模型TIAN等對245例行IMRT再放療治療的T3～T4期局部復發鼻咽癌患者進行回顧性研究。5年局部區域無復發生存率、5年無遠處轉移生存率及5年總生存率較傳統的二維放療明顯提高。然而黏膜壞死、顳葉壞死、顱神經病變和牙關緊閉的發生率仍較高［3］。IMRT放療嚴重并發癥影響患者的生存質量，如果能建立IMRT放療嚴重并發癥的預測模型，放療醫生將對行IMRT治療的復發鼻咽癌患者的預后有更好的把握。TIAN等［3］的研究發現，與不良預后相關的因素有嚴重晚期并發癥的發生、T4期復發鼻咽癌及總腫瘤體積＞30 cm3。同時TIAN在研究IMRT總劑量與分割次數的理性模式時提出，腫瘤體積、放療總劑量與分割次數模式是黏膜壞死與大量出血發生率的重要預后因素［6］。KONG等［8］的關于挽救性IMRT治療根治性的IMRT局部復發性鼻咽癌（n=77）的研究中，65%的患者發生了治療誘發的嚴重不良反應（severe adverse effects，SAE），大約35%的患者死于疾病進展，53%的患者死于治療誘發的嚴重SAE，但不是進展，該死因分析指出SAE是最重要的死亡貢獻因素。中山大學腫瘤醫院GUO等［9］關于IMRT治療復發性鼻咽癌（n=204）的相關研究提出了預測致死性鼻咽壞死的一個新模型，即女性、放療前壞死、GTV的累計處方總劑量（≥145.5 Gy）、復發的腫瘤體積（≥25.38 cm3）是預測致死性鼻咽壞死的因素。

1.2 其他放療技術

1.2.1 立體定向調強放療（intensity modulated stereotac?tic radiation herapy，IMSRT）分次立體定向放療憑借其精確而陡峭的劑量梯度來提高腫瘤局部控制率，且更符合腫瘤放射生物學原理，越來越被廣泛應用。KUNG等［12］比較了IMSRT和其他立體定向技術應用于32例復發鼻咽癌患者的劑量學分布，從腫瘤計劃靶區的均勻性和適形性以及重要器官所接受的劑量來看，IMSRT要優于其他立體定向技術，尤其是在保護腦干、顳葉、視交叉和視神經方面更見優勢。

1.2.2 機器人立體定向體部放射治療該技術是近年來出現的一種新技術，已在復發鼻咽癌治療上展開了嘗試。DIZMAN等報道了24例接受SBRT治療的復發鼻咽癌患者的結局，中位處方劑量為30 Gy/5次，全組的中位生存時間為22個月，3年無復發生存率、無進展生存率和總生存率分別為21%、17%和31%，其中1例出現Ⅲ級放射性顳葉壞死，1例死于Ⅳ級黏膜炎和交叉感染［11］。

一項對90例復發鼻咽癌及殘留鼻咽癌患者的研究顯示，由于立體定向放療對癌組織的高劑量輻射，其治療效果要優于傳統的放射療法，3年局部控制率可達到75.0%，疾病相關生存率達57.2%。然而，立體定向放療被證實在僅在腫瘤體積相對較小時（直徑＜3 cm）有效，多數鼻咽癌復發患者表現為廣泛侵犯，這限制了上述有效挽救治療方式的使用［3］。因此，由于對SRT相關技術的缺乏及其適用人群有限，SRT不能推廣使用。

1.2.3 質子和重粒子放療質子和重離子放療在治療復發鼻咽癌方面取得較大研究進展，其由于質子特有的Bragg峰的優勢而備受關注，整個治療過程好比是針對腫瘤的“立體定向爆破”，對腫瘤病灶進行強有力照射的同時又有效的避開了正常組織，實現療效最大化，減少對健康組織的傷害，特別是在結構復雜的頭頸部放療中，此種特性有著非常重要的作用，目前已開始應用于臨床。

KONG等［12］就碳離子放療治療局部復發鼻咽癌進行了一項前瞻性研究，完成再程碳離子放療的21例復發鼻咽癌患者1年存活率為100%，隨訪3個月，沒有一例患者出現鼻黏膜壞死等嚴重毒副反應，該治療方式具有較高安全性。LIU等［13］回顧性分析了7例應用質子放療復發鼻咽癌病例，并與IMRT計劃比較，質子放療和IMRT的腫瘤靶區適形性相似，但重要器官的受量明顯降低。因病灶毗鄰多種重要器官及其劑量耐受的問題是復發鼻咽癌再放療治療的難點，而運用重離子射線治療復發鼻咽癌，則可以對照射劑量和照射區域進行精準的控制和計算，明顯降低鼻咽壞死或大出血的概率。針對復發鼻咽癌的再程放療，重離子射線照射精準、高效的特點再次得到驗證。但質子和重離子放療作為一種新的治療技術，多數研究建立在小樣本基礎之上，想要進一步明確其療效相比于IMRT是否更好、患者治療后對副反應是否耐受，需更多大樣本基礎上的研究。

2 藥物治療

2.1 化療

2.1.1 單純放療vs.放療+化療對晚期和廣泛的局部復發鼻咽癌，聯合放療和化療，如誘導化療，可通過縮小腫瘤體積增加放療對靶區的覆蓋率。據報道，對有顱內侵犯的復發T4期鼻咽癌，在使用IMRT之前行誘導化療，則其治療后第1年局部控制率可達75%［14］。更早的研究表明，在行順鉑和5?氟尿嘧啶鞏固化療后行順鉑同期放化療，第1年無復發生存率達42%［15］。這些發現表明聯合放化療可能改善局部復發鼻咽癌患者的結局。

GUAN等［5］進行了一項Ⅱ期隨機對照試驗評價同期放化療對局部復發鼻咽癌的療效。在該研究中，同步放化療較單純放療明顯提高3年和5年生存率。亞組分析表明，同步放化療明顯提高5年OS率，特別是在rT3?4、Ⅲ～Ⅳ期、復發間隔時間＞30個月和腫瘤體積＞26 cm3的復發鼻咽癌患者中尤為明顯。該結果可以從以下幾個方面得到解釋：（1）同步放化療在腫瘤的早期階段和腫瘤體積較小的rN?PC患者中的療效不明顯；（2）通過縮小腫瘤體積和延遲腫瘤進一步增長，同步放化療可使晚期和腫瘤體積較大的復發鼻咽癌患者的長期生存獲益。同期化療改進的血管分布可以提高藥物的運輸，提高放射敏感性和減少鼻咽黏膜壞死。

2.1.2 單純化療VS.放療+化療LIU等［16］的一項關于局部晚期復發鼻咽癌治療的病例對照研究（單純化療組：n=44；放療+化療組：n=44）表明，兩種治療方法在總生存及腫瘤進展時間上沒有生存差別，但是單純化療組副反應輕。因此，雖然復發鼻咽癌的主要治療方式是放療，但對于晚期復發鼻咽癌患者、拒絕放療或有放療禁忌證的患者來說，采用單純化療也許其生存獲益更多。

2.1.3 吉西他濱聯合順鉑（GP方案）vs.氟尿嘧啶聯合順鉑（FP方案）復發或轉移性鼻咽癌對化療高度敏感但緩解期短，總生存率較低。最近，張力首次比較吉西他濱聯合順鉑（GP方案）與氟尿嘧啶聯合順鉑（FP方案）治療復發鼻咽癌的療效［17］，發現一線GP方案相較于FP方案，顯著提高了復發鼻咽癌患者的無進展生存期，總有效率的巨大差異也表明GP方案帶來的臨床獲益。對于復發鼻咽癌患者，吉西他濱在OS和無進展生存期（progression free sur?vival，PFS）方面優于氟尿嘧啶。這些結果顯示復發或轉移性鼻咽癌，一線化療方案推薦使用鉑類為基礎的雙藥化療方案，特別是GP方案。

2.2 靶向藥物治療部分復發鼻咽癌患者經過放化療治療，療效仍不容樂觀，越來越多學者開始研究靶向藥物治療復發鼻咽癌的效果。對于鼻咽癌，主要有表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）這2個干預靶點。尼妥珠單抗是全球首個以EGFR為靶點的單抗藥物，聯合放療治療晚期鼻咽癌的總有效率可以達到90%以上。西妥昔單抗在歐美國家已成為是復發轉移頭頸鱗癌的一線治療藥物。

近年來，復發鼻咽癌再程放療引起的并發癥也令人關注。GUAN等［18］的臨床觀察發現，恩度能減少鼻咽黏膜壞死的發生，而且不降低總生存率，一定程度上提高了復發患者再治療后的生存質量。當然這需要具有更大樣本量和更長隨訪時間的研究來補充。放療、化療聯合靶向治療對復發鼻咽癌的挽救性治療的結局是令人期待的。

2.3 基因治療隨著醫學的進步，基因治療也開始登上歷史舞臺。MA等［19］的關于“采用同步放化療（Chemoradio?therapy，CRT）、重組人p53腺病毒（rAd?p53）、CRT+rAd?p53三種方法治療局部復發鼻咽癌時的優劣”的新近研究發現，治療復發鼻咽癌，采用CRT+rAd?p53方案可能比單獨使用rAd?p53或CRT治療更具有效性，且毒副作用更低，提示在常規放化療基礎上加上基因治療給局部復發鼻咽癌患者帶來更多的生存獲益。

3 手術治療

3.1 手術治療是一種有效的治療手段局限于鼻咽腔的復發鼻咽癌病灶，外科挽救性手術是一種合理的治療手段。NA′ARA 等［20］的一項Meta分析結果表明，5年的總生存率和無局部復發生存率分別為51.2%和63.4%。且早期復發鼻咽癌（rT1和rT2）在鼻咽癌切除術后實現明確切緣的機會大大高于晚期復發鼻咽癌（rT3、rT4）。癌細胞涉及切緣的患者局部腫瘤復發的風險明顯高于癌組織靠近切緣的患者，而癌組織靠近切緣的患者局部腫瘤復發的風險又明顯高于有明確切緣的患者［21］。挽救性鼻咽癌切除術的主要目的是實現病理切緣陰性。癌組織靠近并涉及切緣可導致患者糟糕的局部控制率及生存率。術后局部復發風險較高的患者應考慮輔助放療。

鼻內鏡下手術，內鏡下微波固化術以及機器人切除術損傷較小，可一定程度上減少手術并發癥，但對病例的選擇性較強，一般僅適用于rT1、rT2及部分rT3的患者。NA′ARA等的Meta分析結果顯示，即使對于局部晚期的復發鼻咽癌，經內鏡入路的術式較開放性術式也能明顯提高5年生存率。YOU等［22］的研究表明對于有限復發的NPC患者，與IMRT相比，采用挽救性鼻內鏡下手術，能有效地使生存時間與生活質量獲益最大化，同時減小治療相關的并發癥與降低醫療成本。目前的研究結果是令人鼓舞的。對各期復發鼻咽癌患者來說，經鼻內鏡鼻咽切除術治療后的2年生存率高于傳統的開放性手術［23］。經內鏡鼻咽癌切除術是可行的和有效的鼻咽癌復發和殘留的手術方式。

3.2 單純手術vs.手術+放療/化療陳卓、邱前輝關于“內鏡手術治療鼻咽癌殘留或復發的臨床療效及生活治療分析”的研究也表明［24］，對于早期復發鼻咽癌，采用ENPG手術后，術后加上輔助化療或放化療，會縮短患者總生存時間，所以不能、也不必加上輔助化療或放化療。即早期復發鼻咽癌行ENPG后，不推薦使用輔助化療或放化療。

3.3 清除鼻咽壞死手術治療復發鼻咽癌的另一個重要作用是清除鼻咽壞死。CHEN等［25］報道了在術中利用帶血管蒂中鼻甲或鼻中隔黏膜瓣對鼻咽創面進行一期修復的技術，不僅能恢復鼻咽黏膜生理功能，而且不額外增加供皮區的損傷，成功解決了復發鼻咽癌傷口愈合困難的難題，同時減少了術后頭痛的發生。外科治療在頸淋巴結復發患者中的作用不容忽視，尤其是單純頸淋巴結復發者，應首選外科手術切除。

4 小結與展望

目前，復發鼻咽癌可供選擇的治療方法有很多，各種手段都有其優勢和明顯的局限性，要根據患者的腫瘤再分期、身體狀況等，合理地選擇放療、化療、手術和靶向治療等手段進行個體化治療。如何在腫瘤控制和生存質量之間取得平衡是值得今后探索的。

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