P300在顳葉癲癇認知功能障礙中的研究進展

李陶樂 許虹 張林明

昆明醫科大學第一附屬醫院（昆明650032）

顳葉癲癇是起源于顳葉的神經元高度同步化異常放電所導致的慢性腦部疾病，是最常見的癲癇發作類型并在難治性癲癇中約占65%～75%。其最具特征的表現是患者認知功能障礙［1］，所謂認知功能障礙，即指人腦接受外界事件刺激并將其轉化為自身內在心理活動的過程受到阻礙，臨床上常表現為記憶障礙、語言障礙、注意力不集中、執行力和計算力下降等癥狀［2］。事件相關電位是當前國內外評價各種疾病所導致認知功能障礙最前沿的一種神經電生理檢查技術，它作為一種特殊的腦誘發電位，區別于視、聽、體感等其他常規誘發電位，其特殊之處在于：主要研究并反映認知過程中大腦的神經電生理的變化及思維活動的軌跡。隨著醫療技術的發展，事件相關電位中現應用最多的是20世紀70年代由美國科學家Sutton發現、Smith提出的P300。現就P300在顳葉癲癇認知功能障礙領域的研究進展予以綜述。

1 顳葉癲癇引起認知功能障礙的基礎和機制

1.1 顳葉癲癇引起認知功能障礙的病理基礎由于大腦涉及認知功能的結構多位于顳葉和邊緣系統，所以顳葉的癇樣放電及其各種與之相關因素可直接導致該組織區域產生病理變化從而出現相應的認知功能障礙。海馬與腦內其他結構間有廣泛的神經纖維通路聯系，共同參與了記憶、學習等高級神經認知活動。伴有認知功能障礙的顳葉癲癇患者最常見的病理改變是海馬硬化，即海馬神經元的變性壞死消失及其周圍神經膠質細胞的增生［3］，MUELLER等［4］通過MRI探討顳葉癲癇患者證實海馬亞區病理改變與記憶障礙相關聯并可導致認知功能下降。更有實驗證實硬化病變可不僅局限于海馬，還可擴散侵襲到海馬旁回、杏仁核、顳葉皮層細胞甚至達顳葉以外的腦組織［5］。即廣泛涉及認知的其他腦灰質細胞核團，以及包括多數額顳葉纖維通路的腦白質區域，其神經元的萎縮、軸突的重塑、神經纖維退行性變和周圍血管的再生亦導致患者認知功能障礙［6］。另外，丘腦和小腦也是皮層亞皮層信息收斂轉移環路中的重要結構，KIMURA等［7］觀察既往23例顳葉癲癇伴記憶下降患者的頭顱MRI發現，多數患者的丘腦有顯著的皮層異常。BELL等［8］研究表明顳葉癲癇小腦萎縮可出現程序記憶并執行力降低。而且現研究已證實：顳葉癲癇認知功能的受累不僅與大腦皮層及其內側的灰質有關，同樣與皮層下的各白質聯絡纖維有密切關系。CHANG等［9］研究14例左側顳葉癲癇患者發現外側裂周圍白質聯絡纖維病理改變可影響語言功能。

1.2 顳葉癲癇引起認知功能障礙的發病機制首先顳葉癇樣放電本身不僅可以干擾信息在神經突觸或回路中傳遞而且也可直接損傷神經元及腦組織使傳導通路中斷從而導致認知功能障礙［10］。其次顳葉癲癇發作可引起細胞缺血缺氧并繼發高碳酸血癥和乳酸堆積，從而使相應具有認知功能的神經元變性死亡［11］。還有顳葉癲癇放電可引起神經元軸突變性，從而使突觸釋放神經遞質平衡紊亂，興奮性神經遞質過度釋放可致顳葉活性氧自由基產生并堆積，氧化應激作用可損傷海馬等結構并影響腦部cAMP反應元件結合蛋白（CREB）并引起認知下降［12］，而相對抑制性的神經遞質如5-HT、γ-氨基丁酸等水平的降低可導致情緒的低落甚至抑郁。此外，顳葉癲癇發作可引起機體細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ的異常表達，抑制神經的生長、引起突觸的重塑甚至導致海馬產生長時程增強效應從而引起認知障礙［13］。還有學者研究證實顳葉癲癇發作時可產生一種大幅度睡眠慢波節律，與患者頻繁出現意識障礙有關［14］。

2 P300檢測認知功能的機制及意義

P300最初是因外界事件刺激而在頭顱表面記錄的相關大腦電位中出現潛伏期約為300 ms達波峰的正性電位而得名，即屬于事件相關電位的一個晚期成分。因其對于反映大腦的高級認知功能（尤其是注意力與記憶力）有重要意義［15］，不受外界物理刺激的影響，故又稱“認知電位”或“內源性電位”。其檢測模式通常是予聲音、閃光、圖像等視聽覺的事件刺激，將其按出現頻率不同分為低頻的靶刺激和高頻的非靶刺激，要求被檢者通過默數或按鍵來確定靶刺激出現的次數從而反映其認知功能。現對其研究仍主要集中在其潛伏期的長短與波幅的高低上。研究認為P300的潛伏期是被檢者大腦從接受相關事件靶刺激開始到對其注意、辨認再到分類、編碼完成的一段時間。該過程為高級認知過程，該段時間即代表了腦對刺激加工的速度，可反映被檢者的反應力是否迅速、注意力是否集中從而評價其認知功能，但該段時間是否包括被檢者對刺激做出選擇并相應執行的過程，目前尚有爭議［16-17］；P300的波幅則代表完成上述整個認知過程所激活動用的神經元數量，波幅越高，代表被檢者對刺激做出認知并加工時投入的腦力資源越大［18］。因此，P300在檢測和評估認知功能障礙方面的敏感性、特異性及客觀性都是別的檢查方法無法替代的［19］。

3 P300在顳葉癲癇認知功能障礙中的應用

3.1 顳葉癲癇患者P300的特征 顳葉癲癇的患者由于認知功能受損，即存在事件相關電位P300的異常，現研究普遍表明顳葉癲癇患者P300檢查較正常人的潛伏期延長，波幅降低。李莉等［20］對11例顳葉癲癇患者進行視覺oddball范式的P300檢查發現：與正常對照組相比患者Cz點的潛伏期延長42.54 ms，Pz點的潛伏期延長46.53 ms，差異均有統計意義（P＜0.05）。WOSTYN等［21］發現顳葉及邊緣系統病變的癲癇患者與相同例數的正常對照組相比，顳葉癲癇患者的P300顯示的波幅改變有顯著降低趨勢。這些都證實患者顳葉病變所導致神經元對信息整理速度的減慢以及其放電數量的減少所導致的認知功能障礙均在P300上顯現出來。

3.2 P300對顳葉癲癇的評估及影響因素 顳葉癲癇患者認知功能的損害與P300有緊密的相關性，故應用P300即可評估患者認知功能損害的嚴重程度。YAO等［22］研究50例顳葉癲癇患者發現：與正常對照組相比，P300的潛伏期［（332.40±32.57）ms］延長，并且與MoCA量表、非語言工作記憶評分等存在負相關；P300的波幅［（9.71±8.06）μV］降低，與數字符號、Stroop色詞測驗等評分存在正相關，并發現波幅的降低與總體認知水平的相關性更大。影響P300最常見的兩個因素是顳葉癲癇的起病年齡與發作的持續時間，但研究結果仍有異議。一些學者研究認為P300的潛伏期與起病年齡呈負相關，而波幅與其呈正相關，即患者發病年齡越小，其認知功能損害越嚴重，其原因認為是發病愈早，患者大腦發育未完善，對癇樣放電敏感性高、耐受力差，因而認知障礙嚴重［23］。EVSTIGNEEV等［24］實驗認為發病年齡與患者胼胝體的完整性高度相關從而引起P300的潛在變化；但WATANABE等［25］研究14例顳葉癲癇患者發現發作年齡對P300波幅幾乎無任何影響。ARTEMIADIS等［26］通過P300技術研究16例伴中央-顳部硬化的顳葉癲癇患者并繪制ROC曲線發現P300波幅和延遲時間是海馬硬化患者的良好預測指標，但強調P300的特征與癇性發作的持續時間兩者間并無關聯，但也有學者觀察發現對于癲癇持續狀態的患者，發病后7與14 d的P300結果存在差異，表明病程與患者認知功能障礙亦存在關聯［27］。關于顳部癇性發作的頻率，目前也有不同的觀點。朱慧等［28］實驗統計顯示：P300的潛伏期與發作頻率呈正相關，波幅與發作頻率呈負相關，表明發作頻率愈高，認知功能的損害愈嚴重；而有外國學者研究表明P300所反映的認知功能與發作頻率之間無相關性［29］。P300的結果也與多種其他因素相關，家族遺傳、情緒心理、藥物應用以及P300本身目標刺激的復雜性甚至季節氣候、男女性別等因素亦可產生結果差異［30］。現應用P300來評估顳葉癲癇的認知功能障礙已在國際上得到了廣泛的認可，它對認知功能下降具有高度敏感性，對顳葉癲癇患者的早期發現、后續治療以及預后的評估都具有重要的意義。

3.3 P300在顳葉癲癇患者治療過程方面的應用 隨著科研的進展，P300已經不局限于其對顳葉癲癇引起認知功能障礙的臨床診斷上，而逐漸也將其應用到顳葉癲癇的治療效果及其預后評估上。目前顳葉癲癇患者的治療方法中首選的是藥物治療，通過P300不僅可以探究抗癲癇藥物其本身對認知功能損害的副作用，而且最重要的是評價藥物尤其是抗癲癇新藥對于顳葉癲癇患者認知的影響及改善作用，從而為患者選擇更有效的抗癲癇藥物。現研究最多的是通過P300評估左乙拉西坦對于顳葉癲癇的療效。陳偉等［31］發現左乙拉西坦能夠顯著減少顳葉癲癇患者部分性發作的頻率，同時可改善患者的認知功能；TUMAY等［32］研究也證實應用左乙拉西坦對于顳葉癲癇患者P300潛伏期的延長作用明顯弱于服用卡馬西平的患者；更有研究甚至顯示，左乙拉西坦對患者的認知功能具有良好的改善作用［33］。此外對于其他新興的治療方法如顳區迷走神經刺激術以及手術切除顳部病灶等通過P300反映認知功能對其療效亦有評價意義，有報道稱對于顳葉癲癇患者行顳葉切除術對患者的認知功能沒有任何損傷，但結論仍存在爭議［34］。

4 P300評估顳葉癲癇認知功能障礙的展望與挑戰

P300對顳葉癲癇認知功能障礙的檢查是肯定的，目前對P300的測試方法仍主要集中在對被檢者予不同頻率的聽覺oddball刺激，對圖形等不同種類的視覺、軀體感覺等刺激的研究比較罕見，不同形式的刺激對于P300結果影響的差異是否有統計學意義仍有待證實，以后的研究也應將重點放在應用多種刺激方法去評估顳葉癲癇患者的認知功能，也可將P300結合基因組學乃至中醫學更好地探究顳葉癲癇導致認知障礙的相關發病機制。隨著神經電生理技術不斷更新發展，事件相關電位在P300的后續又出現N400等新的相關電位，豐富了事件相關電位對認知功能障礙的深入研究，同時事件相關電位對認知功能的評價可結合國際上推崇的各種認知量表如MoCA量表、Wechsler量表以及神經心理學、神經影像學尤其是功能性MRI中的DTI像等領域來為評估顳葉癲癇的認知功能提供新的臨床證據。這些方法對顳葉癲癇的研究也不應僅局限于當前的記憶、語言等基本的認知障礙，更應將其擴展到其他認知領域，如有研究稱顳葉癲癇可產生情緒認知障礙包括面部表情識別、社會心理缺陷等子領域［35］。我們今后應設計更為完善健全的實驗模式，將事件相關電位更進一步地在顳葉癲癇認知障礙領域上基礎的評判與臨床的診治各方面發揮更高價值的作用。

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