腸道菌群在肝癌中的作用研究進展

李可欣 馬浩然 張男男 戈娜 張楠楠

包頭醫學院營養與食品健康研究所（014040內蒙古包頭）

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是當前世界上最常見的惡性腫瘤之一，尤其是在亞洲、非洲和歐洲南部。其發病率位居全球腫瘤疾病的第7位，病死率更是高居第3位。當前，國內外對于肝癌的發病成因以及確切的分子機制尚不清楚，目前認為肝癌的發病是多方面且極其復雜的因素及步驟導致的。國內外對于肝癌的研究認為乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、脂肪性肝病等與肝癌發病均有關聯。有研究指出，肝癌的發生可能與腸道菌群失調存在非常密切的聯系［1］。本文就腸道菌群失調所引起的變化對于肝癌發生和發展的作用機制以及益生菌輔助治療肝癌等方面的研究進展作一綜述。

1 正常腸道菌群的分布

在健康人群的胃腸道中定植著不計其數的微生物群，被稱為腸道菌群。這些菌群在人類的胃腸道內組成錯節盤根的一個微生態平衡系統。

細菌由口腔進入胃后，只有革蘭式陽性需氧菌不會被胃酸殺死，絕大多數細菌都被其殺死。因此胃內的細菌濃度極低，還不到103CFU/mL。而近端小腸的菌群與胃內的菌群相比較，其不同是小腸菌群能分離出大腸桿菌和厭氧菌。雖然遠端回腸也存在大腸桿菌，但其存在一定數量的類桿菌屬、雙歧桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬。細菌濃度在回盲瓣的遠側驟升，高達1011～1012CFU/mL，其中厭氧菌濃度比需氧菌濃度高103～104倍。其主要由腸桿菌屬、雙岐桿菌屬和真桿菌屬組成［2］。

人類與微生物之間存在一定的動態平衡，通常將其稱為微生態平衡，影響微生態平衡的因素有兩個，一是外環境因素，二是宿主因素。外環境因素主要是宿主生理功能發生一系列改變產生的，如有益生菌菌群通過產生細菌素，抗生素和其代謝產物，用來爭奪營養和空間以阻止過路菌群的入侵，保持自身的穩定性。腸道微生態平衡時，宿主的生理功能才得以正常運作，如營養、免疫、消化等［3］。因此對腸道微生態平衡的研究顯得至關重要。

2 腸道菌群失調在肝癌發生發展中的機制

研究表明，病毒性肝炎是最常見的導致肝癌發生的原因之一，也是亞洲和撒哈拉以南非洲地區肝癌發生的主要原因，特別是在中國等12個國家。越來越多的證據表明，乙肝病毒和丙肝病毒可以加速肝硬化的發展，最終導致肝癌。而腸道菌群可能導致病毒性肝炎及其相關并發癥的發生［4］。SANDLER等［5］在一項回顧性研究中顯示，HBV或HCV感染患者的肝臟疾病嚴重程度與腸道菌群移位等有關。

2.1 腸道菌群移位與肝癌 正常情況下，人體腸道內定植的菌群形成一個對抗病原體的重要保護屏障，一旦該屏障出現損傷，將會造成腸黏膜通透性增加，導致腸道菌群移位。當腸道菌群失調后，其菌群的定植抵抗力減弱，不能發揮屏障保護作用，引發腸道中其他潛在性病原體（包括條件致病菌）的定植和入侵。腸道是導致晚期肝硬化的內源性細菌的主要來源。CIRERA等［6］進行了研究，探討了肝硬化發生的危險因素及受細菌感染的患者的發病機制。結果表明，在晚期肝硬化患者中，腸道菌群移位至腸系膜淋巴結，經選擇性腸道凈化，降至非肝硬化患者的水平。也有證據表明，腸道菌群可能促進小鼠肝纖維化，而腸道菌群移位的增加與化學誘導的肝纖維化有關［7］。腸道菌群移位多發生于晚期肝臟疾病的背景下，并導致肝硬化及其并發癥的發生。在這個階段，患者有更多自發性感染的風險，如自發性的菌血癥和肝硬化的自發性細菌性腹膜炎。這些感染的耐受性較差，因為它們會加速高動力循環狀態（HCS），增加門靜脈的血壓，導致肝功能衰竭。目前發現腸道菌群移位的機制主要為：（1）肝臟功能異常，枯否細胞的清除能力大為降低，導致進入門靜脈系統的細菌及內毒素不能及時清除；（2）門靜脈壓力驟升引發腸道黏膜出現水腫，腸黏膜通透性增高；（3）由于門靜脈與體循環分流，導致門靜脈中的細菌和內毒素不經過肝臟而是直接進入體循環血液中。肝癌患者普遍存在門脈高壓，即腸黏膜通透性增高，腸道有效血循環障礙，長期處于缺血、缺氧狀態，誘導黃嘌呤氧化酶的激活，產生大量自由基，腸黏膜遭受損傷，導致腸道機械屏障功能的抵抗力降低。另外，肝癌患者還伴隨腸道黏膜的免疫屏障功能受損，這些功能異常均促進了腸內細菌的移位［8］。

2.2 腸道菌群失調激活TLR4促進肝癌發生 Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）是一種在非特異性免疫（天然免疫）和特異性免疫（獲得性免疫）的連結中扮演重要角色的蛋白質分子。當機體的物理屏障（如皮膚、黏膜等）遭到微生物破壞時，TLR將對這些微生物進行識別并激發機體的免疫應答。

眾所周知，肝臟內的Kupffer細胞，肝臟星形細胞（HSCs）和肝細胞表達TLR4，而TLR4的配體主要為腸道菌群的代謝產物脂多糖（LPS）。這是引起肝炎的發生和發展的一項重要機制［9］。在病毒引起的肝臟疾病的老鼠模型中，無菌小鼠免受肝臟疾病的侵擾，普通小鼠則受到了抗生素或TLR4拮抗劑多黏菌素B的保護。由此可見，HBV和HCV可能促進肝臟疾病的機制在某種程度上是通過腸道菌群調節的［10］。

目前國內外已有研究證實TLR4在肝癌的發生發展中有重要的作用。YU等［11］的研究首次全面的闡述了腸源性LPS在肝癌發生中的作用。其研究發現腸道滅菌和TLR4的消耗可以降低肝癌腫瘤的發生率并抑制腫瘤的生長。而ZHANG等［12］在其研究中證實，由化學致癌劑二乙基亞硝胺（DEN）誘導的大鼠肝癌模型中LPS水平明顯高于正常大鼠組。

2.3 腸源性內毒素促進肝癌 革蘭陰性菌的菌體中含有非常豐富的毒性物質，稱為內毒素。肝癌患者由于腸道菌群失調，腸道內的優勢菌群失去優勢，導致劣勢菌群肆意繁殖。由于此時肝癌患者的肝臟清除功能發生障礙，不能將過量的內毒素清除，使其進入體循環，形成了腸源性內毒素血癥，進而損傷肝細胞，甚至致死。腸源性內毒素血癥不僅可加重已經形成的肝臟損害，還可誘發全身性代謝及血液動力學紊亂。因此形成一個不斷加重肝臟疾病的惡性循環［13］。在肝硬化患者中，LPS的水平普遍升高，而LPS過度升高會導致肝細胞損傷、肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌。有證據表明，肝功能異常的惡性程度與LPS和細菌物質的水平有關。血液中高濃度的LPS和細菌物質會導致肝細胞損傷，從而導致肝纖維化的加劇。

內毒素致肝損傷機制極其復雜：LPS通過激活肝Kupffer細胞產生過量的細胞因子，直接對肝細胞造成損害，并且作用于內皮細胞引起微循環異常，使循環中LPS水平驟增。LPS可以引起多種炎癥因子的分泌，如：TNF-α，IL-6，TGF-β等，而這些炎癥因子在LPS引起的肝臟病變中扮演重要角色。尤其與終末期肝病有關，例如乙肝病毒或丙肝病毒感染患者導致肝癌的發生［14］。

2.4 肝癌與小腸細菌過度生長 小腸細菌過度生長（small intcstinal bactcrial overgrowth，SIBO）又稱小腸淤積綜合征、小腸污染綜合征或盲襻綜合征，主要因為小腸淤滯，細菌在小腸過度繁殖進而出現腹瀉、貧血和營養吸收障礙等不良表現。由于健康人群的胃酸可以清除細菌，故胃和上段小腸內細菌濃度非常低，此外小腸的推進運動也能對細菌的生長有一定抑制作用，這兩者任一功能損傷時均可導致小腸內細菌過度增長。目前已有研究證實，肝病患者的小腸細菌過度生長的發生率較高，并且其發生率隨著肝損傷程度的加重而增高［15］。經研究發現，肝癌患者發生小腸細菌過度生長的機制可能與以下因素有關。

2.4.1 胃酸缺乏 由于胃內細菌增生，胃黏膜萎縮及胃術后運動或解剖異常（如胃大部切除術后殘胃），此時胃中的胃底腺的壁細胞數量寥寥無幾，導致胃酸缺乏甚至無酸。胃酸的缺乏使其對外來菌和致病菌的殺菌能力大為降低，造成外來菌及致病菌過度生長，促進了小腸細菌的過度生長和繁殖［16］。

2.4.2 小腸運動障礙 肝癌患者大都伴隨有門脈高壓性胃腸病，腸道黏膜通透性升高會影響小腸周期性活動，導致口-盲的傳輸時間增加。BHAT等［17］的研究指出門脈高壓患者口-盲傳輸時間與正常人相比明顯增加，并且合并SIBO的門脈高壓患者小腸傳輸時間遠比沒有合并SIBO的門脈高壓患者的小腸傳輸時間長。除此之外，肝癌患者由于肝損傷會引起胃腸功能紊亂，進一步加重對胃排空和小腸動力的影響。小腸傳輸時間的增加會引起其內容物滯留，導致小腸細菌過度繁殖，此外肝功能障礙還會誘導交感神經的興奮，抑制副交感神經，對消化道運動、吸收、分泌等活動造成不良影響，甚至還會引起內源性神經功能紊亂。致使由其支配的小腸的移行性運動復合波（MMC）減弱或者消失，促進小腸細菌過度生長［18］。

2.4.3 膽汁酸的缺乏 膽汁酸是膽汁的重要成分，也是膽固醇的代謝產物，主要存在于腸肝循環系統中，并通過再循環起到抑制小腸細菌過度生長的作用。肝細胞的轉運系統是促進腸肝循環的動力，而腸腔內膽汁酸減少或腸肝循環障礙均可誘發小腸細菌過度生長，導致腸道功能出現異常和內毒素血癥［19］。研究表明，肝癌特別是合并肝硬化患者由于膽汁酸貯存功能障礙，血清中膽汁酸濃度增高，導致尿中硫酸化膽汁酸的排出量也隨之升高。嚴重肝硬化患者，由于功能性肝細胞受損，不能合成膽汁酸，導致膽汁酸濃度降低。

2.4.4 腸黏膜屏障受損 肝功能損傷患者往往伴隨腸道菌群失調，體內產生大量的代謝產物和毒素，腸黏膜結構遭到破壞，導致腸黏膜屏障功能受損，進一步引發細菌移位、內毒素血癥等，嚴重者會引發全身性炎癥反應綜合征和多臟器功能衰竭綜合征。研究表明肝硬化患者的IB（腸道屏障）通透性增加，并且引發腸道內毒素進入血循環及細菌移位。而內毒素血癥及菌群移位又會介導單核細胞釋放炎癥因子增加，引起肝臟損害及pH［20］。由此可見內毒素血癥及IB受損構成了一個惡性循環，兩者相互影響，相互惡化，誘發小腸細菌過度生長。

2.5 動物實驗研究證實腸道菌群失調促進肝癌發病 目前很多研究已在動物實驗層面證實了腸道菌群失調促進肝癌發病，這是國際上關于實驗動物肝癌發病機制研究的重大進展。YU等［11］在其2010年發表的論文中詳細闡述了腸源性內毒素在肝癌發生發展過程中的作用機制。其表明在DEN誘導的大鼠肝癌模型中存在血漿LPS水平的升高，大鼠中TLR4的缺失可降低DEN誘導的大鼠肝臟腫瘤的發生，清除腸源性內毒素可以抑制DEN誘導的大鼠肝癌的發生。ZHANG等［12］的研究證實，腸道微生態平衡失調和破壞腸道黏膜屏障均可以加重DEN誘導的肝臟炎癥，促進肝癌的發生及發展，并且在DEN誘導的大鼠肝癌模型中不僅存在腸道微生態平衡失調還伴隨腸黏膜通透性的升高。ZHANG還在臨床病例中收集數據，發現肝硬化肝癌患者的LPS水平明顯升高，并且炎性因子IL-6的表達也明顯增加，這與大鼠DEN模型中的變化水平相符合。YAO等［21］在2016年發表的文章中表明了原發性肝癌患者容易發生小腸細菌過度生長，腸道菌群失調將導致腸源性內毒素血癥，而內毒素作為TLR4的配體，通過TLR4信號通路的激活導致慢性肝功能損傷、肝炎以及肝纖維化，最終促進肝癌的發生及發展。

3 腸道菌群在肝癌預防及治療中的作用

近年來，隨著國內外對于腸道菌群失調引發相關肝臟疾病的研究越來越多，益生菌對腸道菌群的調節可能是治療或防止肝癌發展的新途徑。

3.1 益生菌參與肝癌的防治 益生菌是一種活的微生物，在適當的劑量下，它們會給宿主帶來益處，比如改善腸道菌群的平衡，刺激細菌的代謝產物。益生菌還是一種非吸收性的低聚糖物質，如乳脂。它們可以促進有益菌群的生長，并且預防有害菌群的生長［22］。

腸道菌群數量和種類的改變不僅能對腸道菌群平衡、腸道炎癥和黏膜屏障功能起一定的調節作用，還能顯著改善肝臟的硬化狀況，對肝癌的發生進行預防。更有趣的是，益生菌可以抑制內毒素的移位，而內毒素則是由病原體相關分子模式（PAMPs）引起的，并激活與之相關的損傷相關分子模式（DAMPs）［23］。此外，益生菌菌株是一種更安全、更便宜的治療方法。理想的益生菌菌株具有特殊的特性，如對免疫系統的刺激，從而通過對腸上皮細胞的黏附和定植來改善腸道功能。此外，當這些菌株刺激免疫系統時，它們必須能夠存活并能產生可觀的健康結果。

對HBV和HCV感染患者的研究結果顯示，通過增加雙歧桿菌和乳桿菌數量可以減輕內毒素血癥［24］。然而對于肝損傷，則需要更多的研究來正確評估益生菌治療的益處。益生菌菌株在肝硬化患者中的細菌療法可以通過預防病原體生長，改善黏膜層，保護腸上皮細胞和減少細菌移位來調節。

極少有研究評估益生菌對黃曲霉毒素在肝功能障礙和肝細胞毒性的影響。在由LIU等［25］進行的研究中，使用鼠李糖乳桿菌LC705干預后的糞便樣品中觀察到黃曲霉毒素濃度的降低。5個星期后，他們收集鼠李糖乳桿菌LC705與費氏丙酸桿菌亞種（Propionibacterium freudenreichii subspecies）。糞便樣品中鼠李糖乳桿菌LC705的濃度證實了攝入益生菌膠囊的作用。在接受益生菌混合物的受試者中，鼠李糖乳桿菌LC705構成糞便乳桿菌菌群的主要部分，而在沒有益生菌混合物的組中，鼠李糖乳桿菌LC705不存在。在這項研究中，作者表明，益生菌補充劑降低了黃曲霉毒素暴露的生物劑量，并可能提供有效的飲食方法來降低患肝癌的風險。

2015年MARLICZ等［26］的研究通過測定40例乙肝肝硬化患者的5個腸道菌群及4個炎癥因子來闡述益生菌（地衣芽孢桿菌）對乙肝肝硬化患者的腸道菌群、腸道屏障功能及炎性因子的影響。結果顯示，地衣芽孢桿菌可以促進乙肝肝硬化患者腸道菌群中的雙歧桿菌的生長，使其含量明顯增加，還大大降低了肝硬化患者白色念珠菌的數量。并且通過抑制腸黏膜上皮細胞的凋亡來增強腸道屏障功能，還可達到調控TNF-α、IL-6等炎癥因子表達的作用，改善肝硬化患者的內毒素血癥。

YIN等［27］研究顯示，高劑量乳桿菌LF41對正常小鼠有提高腸道及肝臟固有免疫的作用，通過消化道處理正常小鼠10 d后，發現回腸COX-2和IL-10、肝臟PGE2的表達水平明顯上升，并且促進了LPS介導的肝臟IL-10的表達，使肝臟直接具備了對抗LPS誘導的肝損傷作用以及TNF-α表達的能力。這是在現有的益生菌預防肝病模型中又一重要補充。

由于肝臟炎癥反應及肝硬化均可引發肝癌，益生菌在肝臟炎癥及肝硬化等治療中起到積極的效果，可以有效預防肝癌的發生。

3.2 改善腸道菌群失調有助于肝癌的治療 LIN等［28］的研究中發現阻斷TLR4信號通路對于肝癌的治療有著重大意義，其闡明了肝癌細胞TLR4的功能，TLR4的配體LPS通過激活COX-2/PGE2信號軸，進而激活STAT3通路，導致肝癌細胞的增殖。而肝癌尤其合并肝硬化患者往往腸道菌群失調及腸壁通透性增加，腸道菌群移位肝臟后，其代謝產物LPS會激活原位肝細胞中的TLR4，促進炎癥反應的發生。這提示在臨床肝癌治療中，改善腸道菌群失調或許可以作為一種輔助治療方法應用于肝癌治療以及預后。

4 小結

綜上所述，慢性病毒感染或肝硬化仍是肝癌的主要病因。腸道微生態失衡可能有助于肝癌的發展，正如前文所展示的。然而，并沒有直接證據表明它們在人類肝癌中所扮演的角色。因此，需要進一步研究腸道菌群和人類肝癌之間可能的聯系。目前的研究均闡明肝癌患者特別是合并肝硬化患者均存在腸道菌群失調，而腸道微生態失衡又會進一步加劇肝癌的發展，形成惡性循環，而通過適當調整腸道菌群，可以有利于疾病的預防及治療。越來越多的證據表明，腸道菌群與致癌基因通路有關，而這些途徑正日益促進肝癌的發展。抗生素和益生菌對腸道菌群的調節可能是防止慢性肝炎、肝硬化和肝癌發展的新策略。然而，在肝癌發生的過程中腸道菌群的作用仍不清楚。需要進一步研究腸道菌群的組成以及哪些因素對它們在健康和疾病方面的長期穩定有幫助。盡管現在國內外已有不少研究著眼于腸道菌群失調與肝癌發病機制之間的聯系，但關于益生菌干預肝臟疾病的相關研究屈指可數，且多以肝臟炎癥反應及肝硬化為實驗模型進行研究，尚未闡明益生菌對于肝癌治療方面的作用機制。因此，未來仍需更多的實驗去證實益生菌干預肝癌的作用機制。不僅要在動物實驗中完善腸道菌群失調導致肝癌發生的機制研究，更要觀察人群中腸道菌群失調與肝癌的關系。更多開展益生菌在肝癌輔助治療方面的實驗，搜集更多的臨床數據，尤其是益生菌輔助治療對肝癌患者的積極作用，似乎未來益生菌輔助治療的重要性可能超越傳統的腸胃疾病治療方法。這也將成為此領域臨床治療的一個新思路，也為今后尋找更科學合理的治療肝癌方案奠定基礎。

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