1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌藥學監護

徐雅貞1，宋　艷

(1.太原市第三人民醫院，山西 太原　030012；2.山西醫科大學第二醫院，山西 太原　030001)

肝臟是許多藥物代謝的主要場所，當肝功能不全時，其代謝、分泌、合成和免疫功能發生障礙，藥物代謝受到影響，容易發生毒副反應。因此肝功能不全患者用藥時，應密切監測血藥濃度和肝功能，做到給藥方案個體化，使藥物治療更加安全有效。本文中臨床藥師參與1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌藥物治療，并對抗真菌藥物治療過程進行監護和分析，現報告如下。

1　病史摘要

患者，男，59歲，體重55 kg。，因“反復咳嗽、咳痰、氣短20余年。2016年4月6天癥狀加重，咳嗽劇烈，痰量多，為黃色膿痰，體溫最高達39.2℃”入院，入住太原市第三人民醫院呼吸內科。該患者有吸煙史40年，飲酒史40年。入院體檢：體溫：36.6℃，脈搏：90次/min，血壓：130/80 mm Hg。有肝掌。唇紺，桶狀胸，雙肺呼吸音弱，可聞及散在干、濕性啰音。肝大，叩診有移動性濁音。輔助檢查：心電圖：竇性心動過速，可見肺型P波。血氣分析：pH 7.461，氧分壓94.7 mm Hg，二氧化碳分壓43.4 mm Hg，HCO3-30.5 mmol/L，氧飽和度 97.3%，氧合指數 379。否認肝炎結核等傳染病史。入院診斷：慢性支氣管炎急性加重；阻塞性肺氣腫。

2　治療經過

患者入院后醫師經驗性給予左氧氟沙星氯化鈉注射液，聯合注射用頭孢美唑，靜脈滴注，抗感染；甲潑尼龍琥珀酸鈉，抗炎平喘；多索茶堿，靜脈滴注，霧化吸入布地奈德，異丙托溴銨，特布他林，口服孟魯司特片，擴張支氣管、解痙平喘。同時給予氨溴索，靜脈滴注，促進排痰。入院第2天，肝功能：門冬氨基轉移酶 75.50 U/L，總膽紅素 26.80 μmol/L，直接膽紅素 10.30 μmol/L，總蛋白 61.40 g/L，白蛋白 31.50 g/L，堿性磷酸酯酶 127.00 U/L，谷氨酰轉肽酶 745.30 U/L；痰培養提示肺炎鏈球菌感染；G試驗193.3 pg/mL；痰真菌涂片檢查陰性。加用注射用還原型谷胱甘肽，1.2g，qd，保肝治療。入院第4天，肝功能：丙氨酸氨基轉移酶 70.80 U/L，門冬氨基轉移酶 85.70 U/L，總蛋白62.70 g/L，白蛋白 32.90 g/L，堿性磷酸酯酶 132.00 U/L，谷氨酰轉肽酶 778.10 U/L。復查G試驗104.7 pg/mL，兩次G試驗均為陽性，提示真菌感染，給予伏立康唑片，負荷劑量400 mg，Q12，維持劑量200 mg，Q12；復方甘草酸苷注射液，80 mg，qd，保肝治療。入院第5天，患者感染因素持續存在，考慮目前抗感染方案療效欠佳，醫囑調整為美羅培南，0.5 g，q8 h，靜脈滴注。入院第6天，痰培養為煙曲霉菌(+)。入院第9天，肝功能：丙氨酸氨基轉移酶 62.40 U/L，門冬氨基轉移酶 55.00 U/L，總膽紅素 28.20 μmol/L，直接膽紅素 8.30 μmol/L，間接膽紅素 19.90 μmol/L，總蛋白 62.10g/L，白蛋白 31.00g/L，谷氨酰轉肽酶 622.00 U/L；G試驗：34.88 pg/mL。入院第11天，測定伏立康唑血藥濃度為1.96μg/kg。入院第13天，肝功能：丙氨酸氨基轉移酶 64.8U/L，門冬氨基轉移酶51.6 U/L，總膽紅素 29.00 μmol/L，直接膽紅素 9.20 μmol/L，間接膽紅素 19.80 μmol/L，總蛋白 57.20 g/L，白蛋白 35.5 g/L，谷氨酰轉肽酶 560.50 U/L?；颊叽舜稳朐褐饕园l熱和肺部感染為主，給予解痙平喘、抗感染、抗真菌、保肝等對癥治療，經過15d的治療，患者好轉出院。出院時主要診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺部真菌感染；脂肪肝。

3　討論

3.1　肝功能不全對藥動學和藥效學的影響

肝功能不全時，首過效應降低，使主要在肝臟內代謝清除的藥物利用度提高，同時蛋白合成功能減退，藥物的血漿蛋白結合率下降，血藥濃度增高，長期用藥可引起蓄積中毒。此外肝功能不全還可影響一些藥物經膽汁的排泄。藥理效應方面表現為機體對某些藥物敏感性增加，而對另一些藥物反應性降低，使不良反應的發生率相應增加[1-3]。

3.2　肝功能不全患者用藥原則

明確診斷后，盡量選擇不經肝臟代謝或對肝臟毒性小的藥物，以免加重病情；精簡用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物；避免使用前體藥物；評估肝功能，結合藥物肝臟清除程度選擇用藥；初始劑量宜從小劑量開始，避免長期服用，同時應注意觀察肝損害加重的臨床癥狀，定期復查肝功能，密切監測血藥濃度，做到給藥方案個體化[4,5]。

3.3　抗真菌藥物對肝功的影響

伏立康唑主要用于治療侵襲性曲霉病、念珠菌引起的嚴重侵襲性感染等。本品的肝臟毒性包括引起黃疸、肝炎及急性肝功能衰竭[6]。由于本品主要通過肝臟代謝，因此，肝功能損害可影響本品的代謝。急性肝功能不全患者使用本品時無需調整劑量，但用于輕度到中度肝硬化 (Child-Pugh評分分別為A級和B 級) 患者的負荷劑量不變，維持劑量應減半。嚴重肝功能不全的患者應權衡利弊，并密切監測藥物的毒性反應[7]。卡泊芬凈主要用于其他藥物治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病或經驗性治療中性粒細胞減少、伴發熱患者的可疑真菌感染。對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分5至6)的成人患者無需調整劑量。但是對中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分7至9)的成人患者，將維持劑量減至一天35mg，重度肝功能不全(Child-Pugh 評分大于9)尚無臨床用藥經驗[8]。

3.4　抗真菌治療方案的調整及藥師的干預

患者者在入院第3天時體溫仍波動于37～38℃，查發熱篩查試驗、布魯氏桿菌凝集試驗、外斐氏試驗、肥達試驗均陰性，結合患者兩次G試驗均為陽性，考慮真菌感染可能性較大，醫師加用伏立康唑經驗性抗真菌治療?？紤]到伏立康唑口服片劑生物利用度很高，臨床藥師建議可以口服治療，另告知患者伏立康唑應至少在飯前1 h或者飯后1 h后服用，同時積極痰涂片及培養檢查。入院6d后患者痰培養提示煙曲霉。2008年美國感染病學會臨床使用指南中指出：肺部真菌感染的常見病原菌為念珠菌屬真菌或曲霉菌，對于非粒細胞缺乏患者，如果為念珠菌感染，選用氟康唑即可，但是如果為曲霉菌感染，使用氟康唑無效，應首選伏立康唑[9]，經驗性選擇伏立康唑片比較合理。

有文獻報道伏立康唑的不良反應主要為視覺異常、肝損害和皮疹，其中肝毒性可能與其主要在肝臟中通過細胞色素P450同工酶CYP2C19進行代謝有關[10]。該患者入院肝功能生化異常，結合患者既往有40年大量飲酒史、肝掌和腹部彩超脂肪肝的診斷，考慮肝損害為長期大量飲酒所致。醫師考慮到該患者本身肝功能受損，咨詢臨床藥師伏立康唑用量。臨床藥師隨即查閱藥品說明書和相關文獻，提示伏立康唑在成年人體內呈非線性藥動學特征，當口服給藥時，給予負荷劑量，第1天即接近于穩態血藥濃度，給藥后1～2 h內達到峰濃度。急性肝損害者(ALT、AST增高)無需調整劑量，但應繼續監測肝功能以觀察是否有進一步升高。輕度到中度肝硬化患者伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。建議該患者負荷劑量不變400 mg，q12 h給藥，以便更快達到穩態血藥濃度，維持劑量100 mg，q12 h給藥，可以更好的發揮治療作用。經與醫師溝通后，同意在嚴密監測肝功能的情況下，謹慎使用伏立康唑。入院第9天，G試驗結果陰性，入院第11天，測定伏立康唑血藥濃度為1.96μg·mL-1，表明治療有效。

3.5　抗真菌治療中的藥學監護

患者服用伏立康唑后肝功能主要化驗指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)均升高。藥師考慮負荷劑量使血藥濃度短時間升高導致該不良反應發生，查閱相關文獻提示臨床試驗中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉氨酶異常的總發生率為13.4%。絕大部分的患者按照原方案繼續用藥，或者調整劑量繼續用藥(包括停藥)后均可緩解。藥師查找相關文獻發現，用還原型谷胱甘肽聯合復方甘草酸苷急性治療藥物性肝病的過程中，治療組肝功能指標ALT 、AST、TBIL等明顯降低，且治療組肝功能指標改善等情況均明顯優于對照組[11]，建議在原有還原性谷胱甘肽基礎上加用復方甘草酸苷保肝治療，在用藥同時，密切觀察患者癥狀、體征的改變，定期監測肝功能，用藥后肝功各項指標無進一步惡化。

4　總結與體會

臨床藥師通過分析各類抗真菌藥物的特點以及對肝臟的影響，建議口服伏立康唑負荷劑量不變，維持劑量減半。醫生采納藥師建議后患者真菌感染得到了有效控制。肝功能不全患者是一個特殊的患者群體，肝功能不全患者對藥物的代謝能力降低，應注意調整藥物劑量。臨床藥師不但要權衡利弊選擇合適的藥物，同時必須密切關注對肝臟帶來的影響。在本病例中，臨床藥師通過了解患者過往病史，結合現有病情，以患者為中心，為臨床醫師提供科學有效的信息和建議，配合臨床治療團隊使藥物在臨床治療中更加安全、合理和經濟的應用。

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