兒童急性淋巴細胞白血病合并肺孢子菌肺炎預防治療

賴長城，李艷紅，曾憲銘，梁昌達

肺孢子菌肺炎（pneumocytis carinii pneumocystis，PCP）是由肺孢子菌感染引起的間質性漿細胞性肺炎，是條件性肺部感染性疾病。本病常發生在免疫低下及艾滋病 （acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）病人中，近10余年來隨著免疫抑制劑的應用和腫瘤化療的普及，使其發病率明顯上升。兒童急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)在化療取得巨大成功的同時，不斷有報道因該病而導致治療失敗的案例。目前，我國多個兒童ALL診療建議中均有提及PCP的預防治療方法，但因各方方法仍不統一，未能引起足夠的重視，預防效果欠佳。本研究就我院兒童ALL患者合并PCP的臨床特征及預防治療方法進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年12月在我院住院并診斷為ALL的患者268例，其中男147例，女121例，平均年齡5.9歲，化療后出現PCP的患者9例，男5例，女4例；中位年齡8歲2個月。9例患者均符合PCP的診斷標準。

1.2 研究方法 將初診268例ALL患兒隨機分為試驗組、對照組。⑴試驗組：在誘導緩解治療后，每周查血常規至少1-2次，當淋巴細胞＜1.2×109/L，則應用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑 （trimethoprimsulfamethoxazole，TMP-SMZ） 進行 PCP的預防治療，預防方法為：每天1次，每次25mg/kg，每周共用3d，一直口服至淋巴細胞＞1.2×109/L，共有75例。⑵對照組：參照2014年版兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂)[1]，即在誘導緩解治療后全程應用TMP-SMZ進行PCP的預防治療，每天1次，每次25mg/kg，每周共用3d，共有128例。⑶其它組：原計劃采用試驗組或對照組方法服用TMP-SMZ，但未能堅持服用、自行停藥或間斷用藥和未進行預防治療者，共有65例。PCP診斷標準參照《艾滋病診療指南》[2]（第 3 版）。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件包，分析臨床資料的樣本均數，進行獨立樣本t檢驗及四格表χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床特征 268例ALL患者中，診斷PCP共9例，其中試驗組1例，對照組2例，其它組6例。8例均發生于維持治療期，1例發生于強化化療期。臨床表現主要表現為發熱88.9%(8/9)、咳嗽100%(9/9)、呼吸困難77.8%(7/9)。外周血淋巴細胞均值為(0.45±0.11)×109/L，外周血 CD4+T 淋巴細胞均值為(121±32)個/μl；動脈血氧分壓（PaO2）均值為(63±16)mmHg；血乳酸脫氫酶（LDH）均值為(548±145)mg/dL（見表 1）。

2.2 治療方法 9例PCP患者給予TMP-SMZ（SMZ20mg/kg及 TMP5mg/kg，1 次/6h）口服，4 例聯用卡泊芬凈 （首劑70mg/(m2·d)靜脈注射，此后50mg/(m2·d)）抗 PCP 治療，5 例聯合激素治療（甲強龍20-40mg/(kg·d)，并逐漸減量）。PCP治療有效的判定標準主要包括臨床癥狀緩解（體溫正常持續1周以上，呼吸困難癥狀改善）及胸部影像學好轉（復查CT示肺部炎癥較前明顯吸收）。9例患者中全部治療有效出院。

2.3 病原學檢查 3例患者行深部誘導痰經六胺銀染色檢測，其中2例檢測到肺孢子菌，1例陰性。

2.4 實驗結果 268例ALL患者中試驗組中PCP發生率為 1.33%（1/75），對照組為 1.56%(2/128)，其它組為9.23%(6/65)，試驗組和對照組比較P值為0.896；而試驗組和對照組與其它組比較P值分別為0.032和0.012。說明口服TMP-SMZ能有效預防PCP的發生，而試驗組與對照組預防治療方法效果相似(見表2)。

3 討論

肺孢子菌（pneumocystis carinii）是 AIDS患者常見的機會致病菌，其所引起的肺部炎癥性疾病占AIDS患者機會性感染的60%-85%[3]。該病原體起初歸類于原蟲，稱為卡氏肺囊蟲。分子生物學研究發現，卡氏肺囊蟲線粒體的核苷酸序列與真菌具有較好的同源性，應歸類于真菌，故更名為肺孢子菌；其中耶氏肺孢子菌是導致人感染的病原體[4]。正常人體通過免疫機制可將肺孢子菌清除，只有在免疫損傷的情況下才致病。由于AIDS患者CD4細胞顯著下降，使機體免疫力下降或喪失，約85%左右的晚期AIDS患者合并PCP。隨著器官移植的廣泛開展、糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛運用以及腫瘤放化療的施行，肺孢子菌的感染越來越多出現在非AIDS患者中。目前，兒童ALL的5年以上無病生存己經達到70%-80%[5]。然而，大劑量化療所導致的嚴重并發癥，如嚴重膿毒敗血癥、深部真茵和肺孢子菌肺炎等，均有可能導致化療相關死亡。文獻報道，在兒童白血病化療后未進行預防治療的患兒中，PCP的發病率高達15%-20%[6]，而小兒白血病合并肺部感染致死的病原體中PCP占12%-28%[7]。本組病例中，其它組PCP發病率為9.2%，遠高于進行PCP預防組。

ALL合并PCP患者常呈急性發病，病死率極高。最常見的呼吸系統癥狀是咳嗽，以干咳為主，可伴有胸痛，呼吸困難常呈進行性加重。發熱一般為低熱，極少出現高熱，并有乏力、消化不良等癥狀。體征包括發紺，呼吸頻率加快，兩肺叩診音變濁，呼吸音低，但很少能聽到干濕性啰音。體征與嚴重程度不成比例是PCP的特點之一。血氣分析以低氧血癥為主，二氧化碳潴留不明顯。本組病例中有發熱、咳嗽和呼吸困難癥狀的患者分別占88.9%、100%和77.8%。影像學特點是胸部X線平片初起表現為雙肺門或雙肺下葉對稱或不對稱性改變，病變進展可見全肺彌漫性毛玻璃樣改變，或結節狀陰影，或表現為間質性改變。本組病例中全部病例均進行了肺部CT檢查，提示為肺部彌漫性網狀結節樣間質浸潤或雙肺毛玻璃狀改變。由于PCP臨床癥狀無特異性，主要依靠病原學檢查從病理組織學角度證明有病原體存在，可取痰液、支氣管肺泡灌洗液或經支氣管肺活檢，進行六胺銀染色法檢查包囊。本組病例中由于客觀原因僅3例行痰液檢查，結果2例陽性。

表1 9例PCP患者實驗室檢查結果

表2 各組PCP發病率比較（例）

PCP多發生在特定人群，一旦發病預后差，因此預防治療及預防的有效性非常重要。國內外對于AIDS病人PCP的預防已有較成熟的經驗，其預防治療方法已經寫入到AIDS病人診療指南中。目前，在ALL在治療過程中，應用TMP-SMZ的預防PCP的療效已經得到肯定[8]。在世界衛生組織關于嬰幼兒艾滋病感染腹瀉和肺炎管理的建議及我國《艾滋病診療指南第三版》中，均建議每天服用TMP-SMZ進行PCP的預防，但是，對于非AIDS病人的預防治療方法尚不統一。國外一些協作組對于兒童ALL患者預防PCP的TMP-SMZ劑量為每日持續或每周3d法，而Caselli D等[9]的研究結果顯示，每周1d和每周3d口服TMP-SMZ對于預防治療PCP無明顯差異。Agrawal AK等[10]則認為每周2d口服TMP-SMZ可能是最佳方案。我國《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)》[11]則建議，在骨髓抑制期進行PCP預防治療，治療方法為每周3d口服TMP-SMZ，劑量為25mg/(kg·d)，而“第四次修訂”版更改為誘導治療期后一直口服，預防劑量與“第三次修訂草案”相同。目前，更多的資料顯示，CD4+T淋巴細胞的數量是PCP感染的獨立發病因素[12，13]。在《艾滋病診療指南第三版》中建議中，CD4+T淋巴細胞作為PCP預防治療的指標：在AIDS患者中，對CD4+T淋巴細胞計數＜200個/μl的成人和青少年均需進行預防治療，經治療后當 CD4+T淋巴細胞計數＞200個/μl并持續≥6個月時，可停止預防用藥。因此，應用CD4+T淋巴細胞計數來指導PCP的預防治療可能是較好的方法，但是，考慮到經濟及實驗室條件原因，ALL患者常規進行CD4+T淋巴細胞檢測是不現實的。目前，研究結果表明[14]，外周血淋巴細胞絕對值減低是發生PCP的高危因素，而文獻報道[15-17]依據外周血淋巴細胞＜1.2×109/L時來預測CD4+T淋巴細胞＜200個/μl，具有很好的靈敏度和特異性。所以本研究試驗組預防治療方法采用當檢測當外周血淋巴淋巴細胞＜1.2×109/L時，則應用TMP-SMZ進行PCP的預防治療，方法為每周3d口服TMPSMZ，劑量為25mg/(kg·d)，一直服用至淋巴細胞上升至＞1.2×109/L后1周則停用。本研究結果顯示，試驗組與對照組比較P＞0.05，兩組間無統計學差異。而兩組與其它組間比較均有統計學差異，說明試驗組方法與對照具有同等的預防治療效果，可以作為預防ALL患者PCP的可選方法之一，而其根據外周血淋巴淋巴細胞數值來進行預防的方法依從性更高、可操作性更強，患者更容易接受?另外，在一項關于非AIDS人群使用TMP-SMZ預防PCP不良反應的研究發現，TMP-SMZ發生藥物不良反應的人群高達15.2%，其中3.1%為嚴重不良反應。本研究預防治療方法減少了藥物的服用劑量，也就減少了藥物不良，降低了藥物的耐藥性。

隨著器官移植的廣泛開展、糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛運用以及腫瘤放化療的施行，越來越多的非ADIS患者被發現合并有PCP感染。但是，目前還沒有非AIDS免疫力低下人群開始PCP預防治療時機的統一指南。Green H等[18]建議，僅當PCP感染風險＞3.5%時才開始給予TMP-SMZ預防性治療。而Fillatre P等[19]對非艾滋病PCP患者進行了回顧性分析統計分類，他們將其按發病率分為高危、中危、低危3組，對于高危人群，系統性給予預防性抗PCP治療對于患者來說應該是獲益的，而對于中危人群應該降低開始預防性抗PCP的標準，但對于低危人群，不應該將預防性抗PCP作為常規。

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