預防化療所致惡心嘔吐指南的對比分析及方法學質量評價

張 濱，邢曉璇，李曉玲

0 引言

化療所致惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)對患者的情感、社會和體力功能都會產生明顯的負面影響，降低患者的生活質量和對治療的依從性，并可能造成代謝紊亂、營養失調、體重減輕，增加患者對治療的恐懼感，嚴重時不得不終止抗腫瘤治療[1]。但臨床實踐中，CINV止吐治療方案的指南依從率不高，多數研究低于50%，止吐藥過度使用率高達24.1%[2-3,7]。研究表明,依從指南可以提高止吐預防的有效性和經濟性[4-7]。

近年來，國內外相繼發布預防CINV止吐指南，但各指南之間略有差異。在臨床實踐中，為更好地選擇、應用指南，本文將分別對比各指南不同催吐性分級(高、中、低、輕微)急性和延遲性階段的止吐預防推薦方案、藥物推薦劑量和藥物安全性，并對各指南的方法學質量進行評價，為促進臨床化療相關止吐藥的合理使用提供理論依據。

1 方法

1.1 納入與排除標準 納入公開發表的預防化療所致惡心嘔吐的臨床指南。排除重復收錄的指南、指南的舊版本。指南篩選由兩名評價者獨立完成并交叉核對，如有異議通過第三人裁定。

1.2 文獻檢索 英文檢索關鍵詞包括以下3組：①antiemetic，chemotherapy-induced nausea and vomiting，nausea and vomiting；②prevention；③guideline，recommendations。中文檢索關鍵詞包括以下3組：①止吐、化療所致惡心嘔吐、惡心嘔吐；②預防；③指南、共識。計算機檢索英文數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science；中文數據庫包括：中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數字化期刊全文數據庫(Wanfang)，同時檢索NGC、GIN和NICE網站，檢索年限均為建庫至2017年4月，語言限定為英文和中文。

1.3 指南的方法學評估 從搜集證據到應用于指南過程中的3個主要環節來評價各指南制定的方法學基礎[8]：①是否說明指南制定團隊和組成成員；②是否說明形成證據所引用的文獻及檢索策略，尤其是制作新的系統評價或應用現有系統評價回答指南的問題；③證據分級和推薦意見：尤其是推薦意見與引用證據間的明確關聯性。

1.4 各指南推薦意見對比及推薦意見和相關證據的關聯性評價 對比各指南不同催吐性分級(高、中、低、輕微)急性和延遲性階段的止吐預防推薦方案、藥物推薦劑量和藥物安全性，并從藥物推薦證據等級和引用文獻的關聯性方面，討論各指南推薦等級差異性的原因。

2 結果

2.1 現有預防CINV止吐指南 各指南、共識基本信息見表1，目前國內外已有11個預防CINV止吐指南或專家共識[1,9-18]，包括美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)、癌癥支持療法多國學會/歐洲腫瘤內科學會(MASCC/ESMO)、安大略湖兒童腫瘤小組(POGO)、日本臨床腫瘤協會(JSCO)、西班牙內科腫瘤協會(SEOM)、中國抗癌協會癌癥康復與

表1 預防化療所致惡心嘔吐國內外指南基本信息

注：*阿片類藥物所致惡心嘔吐

姑息治療專業委員會/中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(CRPC/ASMC)發布的6個指南，以及癌癥支持療法多國學會/歐洲腫瘤內科學會(MASCC/ESMO)發布的5個專家共識。2.2 指南方法學評估 納入指南方法學評估總結見表2。6個指南中均無利益相關者參與制定過程的描述。納入指南的方法學資料見表3。6個指南均列出指南制作團隊具體專家名單，并且團隊未包括患者代表。6個指南中僅有1個指南(POGO)制作了新的系統評價或Meta分析，4個指南充分利用現有的系統評價或Meta分析，2個指南未充分利用現有的系統評價或Meta分析。

6個指南均包含證據強度及推薦分級。NCCN和CRPC/ASMC采用NCCN證據推薦標準，MASCC/ESMO和JSCO采用自身機構制定的證據推薦標準，POGO和SEOM采用國際上公認的Grade評價標準。Grade將證據質量分為四級：高、中、低和極低，將隨機對照研究定為高質量證據，觀察性研究列為低質量證據。以下8個因素分別導致證據升級或降低影響證據的高低，其中研究設計和實施的局限性、估計值不精確(寬可信區間)、研究結果不一致、間接證據或發表偏倚都可能導致證據質量降低；極顯著的療效、劑量-效應關系、所有可能導致療效顯著性降低的偏倚，可能提高證據質量[19]。

2.3 指南推薦意見

2.3.1 不同指南CINV預防方案對比 不同指南CINV(靜脈化療)成人預防方案對比總結見表4。6個指南制定機構中共有5個機構制定的指南包含CINV成人預防方案，包括如表1中所示適用人群為成人的9個指南。5個機構均根據不同催吐風險(高、中、低、輕微)急性和延遲性CINV給予預防推薦方案(急性惡心嘔吐一般發生在給藥數分鐘至數小時，并在給藥后5～6 h達高峰，但多在24 h內緩解；延遲性惡心嘔吐多在化療24 h之后發生，可持續數天)。①高度催吐風險化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦第1天采用以NK-1RA+5-HT3RA+DXM三聯方案為基礎的方案，第2～3天繼續給予以DXM±NK-1RA二聯方案為基礎的預防方案；②中度催吐風險化療方案所致惡心和嘔吐的預防：第1天采用以5-HT3RA+DXM二聯方案為基礎的預防方案，第2～3天繼續給予以DXM為基礎的預防方案；③低度催吐風險化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦第1天采用單藥預防方案，第2～3天無需常規預防；④輕微催吐風險化療方案所致惡心和嘔吐的預防：無需常規預防。

不同指南急性CINV兒童預防方案對比總結見表5。6個指南制定機構中共有3個機構制定的指南包含CINV兒童預防方案，包括如表1所示適用人群包含兒童的3個指南。3個指南均給出兒童CINV急性期的推薦預防方案。其中，2個指南(MASCC/ESMO和POGO)根據不同催吐風險(高、中、低、輕微)給予急性CINV預防方案，1個指南(JSCO)僅給予兒童可使用的止吐藥物種類，未根據催吐風險分別給予推薦方案。MASCC/ESMO許多專家組成員認為，對于延遲性CINV尚缺乏合適的臨床研究，可應用成人延遲性CINV指南推薦預防方案，給藥劑量方面，根據兒童具體情況調整劑量[13]。MASCC/ESMO指南中兒童的適用年齡為1個月～18歲，POGO指南將高度催吐危險的推薦方案分為≥12歲組和<12歲組，JSCO指南未提及兒童的年齡。

2.3.2 止吐藥安全性 各指南涉及止吐藥安全性總結見表6。6個指南制定機構中共有5個機構制定的指南涉及止吐藥安全性。

表2 納入指南方法學評估總結

注：Y：充分利用現有的SR(7個或7個以上)，N：未使用現有的SR

表3 納入指南的方法學資料

注：NR為未提及

目前，我國應用的5-HT3受體拮抗劑包括靜脈和口服兩種制劑的昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊，單一靜脈制劑的帕洛諾司瓊和阿扎司瓊，以及單一口服制劑的多拉司瓊。5-HT3受體拮抗劑常見的不良反應包括輕度頭痛、轉氨酶一過性升高和便秘。該類藥的不良反應呈劑量相關性，增加5-HT3受體拮抗劑的給藥劑量不但不會增加療效，還可能增加不良反應的發生，甚至發生嚴重的不良反應(如：QT間期延長)。2012年12月4日，美國食品藥品監督管理局(FDA)宣布，考慮到心血管風險，單一靜脈注射32 mg昂丹司瓊被撤出市場。我國止吐指南規定，單劑靜脈注射昂丹司瓊劑量不宜超過16 mg。2010年12月17日，FDA告知患者和醫療衛生人員，甲磺酸多拉司瓊的注射劑型能引起致命性的心律失常(尖端扭轉型室速)，不應再用于預防化療所致的惡心嘔吐。有研究表明，不同5-HT3受體拮抗劑的心血管風險是不同的，帕洛諾司瓊可降低QTc延長風險[20]。

地塞米松是預防急性和延遲性惡心嘔吐的基本用藥。由于NK-1受體拮抗劑是CYP3A4抑制劑，而地塞米松是CYP3A4的底物，因此，與NK-1受體拮抗劑聯合用藥時，地塞米松需要減量，美國FDA于2015年8月28日批準阿瑞匹坦說明書修訂，與本藥聯用時，地塞米松劑量需調整為劑量的50%。對于用地塞米松有嚴重不良反應風險的患者，應慎重考慮長期用藥。

表4 不同指南CINV成人預防方案對比

注：HEC:高度催吐危險(嘔吐發生率>90%)；MEC:中度催吐危險(嘔吐發生率30%～90%)；LEC:低度催吐危險(嘔吐發生率10%～30%)；MinEC:輕微催吐危險(嘔吐發生率<10%)；NK-1RA:NK-1受體拮抗劑；5-HT3RA：5-HT3受體拮抗劑；DXM:地塞米松；H2RA:H2受體拮抗劑；PPI：質子泵抑制劑。

a：H2RA或PPI選擇性用于有胃部疾病的患者;b:NK-1RA僅選擇性用于中度催吐風險的部分患者，如:卡鉑≥300 mg/m2、環磷酰胺≥600～1 000 mg/m2、阿霉素≥50 mg/m2。

1.如果第1天未給予NK-1RA，則推薦第1天給予1次DXM 20 mg po/iv，第2～4天繼續給予DXM 8 mg bid po/iv(證據水平和推薦等級2B)。

2.當第1天給予阿瑞匹坦時，第2～3天仍需繼續給予阿瑞匹坦；當第1天給予福沙匹坦或羅拉匹坦時，第2～3天無需再繼續給予NK-1RA。

3.當第1天使用包含奧氮平止吐方案(奧氮平+帕洛諾司瓊+DXM)時，第2～3天即給予單獨奧氮平方案。

4.如果第1天未給予NK-1RA，則第2～3天只給予5-HT3RA或地塞米松；如果第1天給予阿瑞匹坦，則第2～3天給予阿瑞匹坦±DXM；如果第1天給予福沙匹坦或羅拉匹坦，則第2～3天無需繼續給予NK-1RA，給予±DXM。

5.如果第1天給予妥奈匹坦+DXM，則第2～3天給予±DXM。

6.如果第1天給予奧氮平+帕洛諾司瓊+DXM，則第2～3天只需給予奧氮平。

7.當患者接受已知延遲階段潛在致吐性的MEC化療方案(如：奧沙利鉑、多柔比星、環磷酰胺)時，則在第2～3天給予DXM(MASCC可信度水平：低；MASCC共識水平：中；ESMO證據水平和推薦等級：ⅢC)；對于接受其他MEC化療方案患者，無需常規預防(MASCC可信度水平：無；MASCC共識水平：高；ESMO證據水平和推薦等級：ⅣD)

表5 不同指南急性CINV兒童預防方案對比

注：1.當患兒不能給予DXM時，應給予5-HT3RA+阿瑞匹坦(MASCC可信度水平：中；MASCC共識水平：高；ESMO證據水平和推薦等級：ⅡB)。

2.當患兒不能給予阿瑞匹坦時，應給予5-HT3RA+DXM(MASCC可信度水平：中；MASCC共識水平：高；ESMO證據水平和推薦等級：ⅡB)。

3.當患兒年齡≥12歲時，若無已知或懷疑與阿瑞匹坦有相互作用，則選擇昂丹司瓊/格拉司瓊+DXM±阿瑞匹坦(強推薦，非常低質量證據)；若存在已知或懷疑與阿瑞匹坦有相互作用或患兒年齡<12歲，則選擇昂丹司瓊/格拉司瓊+DXM(強推薦，中等質量證據)。

4.對于兒科患者，可使用5-HT3RA、糖皮質激素和其他止吐藥來控制CINV(證據推薦分級：C1)

表6 指南涉及止吐藥安全性

NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦可有效預防急性和延遲性嘔吐。有研究表明，標準預防方案組與標準預防方案聯合阿瑞匹坦組比較，阿瑞匹坦組不僅可以有效降低嘔吐發生率(72% vs.54%；P<0.001)，并且兩組均表現出低嚴重感染率(6% vs.2%；P<0.001)，粒細胞減少和其他血液系統毒性也未增加。

在藥物相互作用方面，阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制劑，阿瑞匹坦與主要或部分經CYP3A4代謝的化療藥物合用時應謹慎[21]。

3 討論

本文通過檢索國內外預防化療所致惡心嘔吐指南，共得到6個機構(NCCN、MASCC/ESMO、POGO、JSCO、SEOM、CRPC/ASMC)制定的5個指南和6個專家共識。其中，5個指南包括4個適用人群為成人的指南和1個兒童指南，6個專家共識包括5個適用人群為成人的共識和1個兒童共識。

在指南方法學方面，從說明指南制定團隊及成員、搜集引用循證證據到最后制定證據質量分級和推薦意見的過程進行評估，結果表明，各指南在制定過程中會存在一些不足和局限，包括：所有指南制定團隊均無患者參與；僅有1個指南(POGO)制作了新的系統評價，2個指南(SEOM和CRPC/ASMC)未充分利用現有的系統評價，在臨床應用中，醫務工作者可能無法運用最新的循證證據指導臨床用藥；各機構證據質量和指南推薦意見的制定選用了不同的標準，在一定程度上限制了臨床應用的選擇，所以推薦選用目前國際上通用的Grade標準。

在指南推薦意見方面，對于適用人群為成人的指南，5個機構均根據不同催吐風險(高、中、低、輕微)急性和延遲性CINV給予預防推薦方案，但有些指南的版本有些滯后，JSCO(2010版)和CRPC/ASMC(2014版)應利用當前的臨床證據，及時更新指南。目前適用人群為兒童的指南較少，僅有MASCC(2016版)和POGO(2013版)，并且對于兒童人群的臨床研究是缺乏的，臨床證據較少，所以指南中推薦意見的級別較低。兒童是特殊的群體，兒童不是成人的縮影，新生兒也不是兒童的縮影，今后的臨床研究應根據兒童生長發育的不同階段、特殊的藥代動力學特征，在權衡臨床療效和安全的利弊后，經過倫理委員會的批準，推廣開展兒童人群的臨床研究，從而促進兒童CINV止吐方案的合理使用。

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