新診2型糖尿病患者短期強(qiáng)化降糖序貫GLP-1的隨訪研究

溫濱紅，王曉晨，趙 璐，楊 碩，賀 薇，胡曉娜，徐嘉妤

0 引言

眾所周知，胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。因此，如何改善胰島素抵抗，恢復(fù)胰島B細(xì)胞功能一直是研究的熱點(diǎn)，也是2型糖尿病治療的靶點(diǎn)。腸促胰島素樣肽1 (GLP-1)以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島細(xì)胞功能，在動(dòng)物試驗(yàn)中已得到證實(shí)，但在人體試驗(yàn)中尚缺少相關(guān)證據(jù)。本研究擬觀察胰島素聯(lián)合二甲雙胍短期強(qiáng)化降糖后序貫GLP-1治療模式對(duì)新診2型糖尿病患者血糖緩解率、病情緩解時(shí)間及胰島B細(xì)胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2015年5-11月在我院就診的新診T2DM患者(根據(jù)2014年ADA糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn))共50例，男27例，女23例，平均年齡(46.21±8.54)歲。主要入選條件：了解試驗(yàn)全過程，自愿參加并簽署知情同意書；新診斷的T2DM患者且從未接受口服降糖藥、降脂藥或胰島素治療；年齡25～60歲；體重指數(shù)(BMI) 24～35 kg/m2；空腹血糖(FPG) 7.0～16.7 mmol/L (126～300 mg/dL)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病者；嚴(yán)重的全身性疾病或惡性腫瘤；有胰腺炎病史；接受長(zhǎng)期的全身性皮質(zhì)類固醇治療、免疫抑制劑或細(xì)胞毒治療；對(duì)試驗(yàn)藥物或相關(guān)產(chǎn)品過敏不能合作的患者；妊娠(包括近期內(nèi)可能妊娠)及哺乳期患者。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 篩選新診2型糖尿病患者，檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白A1c (HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)，測(cè)量身高、體重，予胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，根據(jù)血糖水平調(diào)整藥物劑量，盡量使血糖在短期內(nèi)達(dá)控制目標(biāo)(FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L)，達(dá)標(biāo)后第2天行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(IVGTT)，繼續(xù)強(qiáng)化治療2周。在2周末停用胰島素、二甲雙胍，并隨機(jī)分為2組：飲食運(yùn)動(dòng)組(對(duì)照組，25例)、利拉魯肽組(治療組，25例)。對(duì)照組采取單純飲食運(yùn)動(dòng)治療，治療組序貫予皮下注射利拉魯肽0.6 mg/d，1周后劑量增加到1.2 mg/d，總療程為10周。經(jīng)過10周的飲食運(yùn)動(dòng)及利拉魯肽干預(yù)后停藥，停藥后第2天行IVGTT，并檢測(cè)TG、TC、LDL、HDL、HbA1c。用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)計(jì)算B細(xì)胞功能(HOMA-β)和胰島素抵抗(HOMA-IR)。隨訪在門診進(jìn)行。從第1個(gè)月開始，每2周隨訪1次，檢測(cè)FPG、PPG。第2個(gè)月開始，每1個(gè)月隨診1次，測(cè)量體重，檢測(cè)FPG、PPG，第3、12個(gè)月末檢查體重、HbA1c、血脂、肝功能、腎功能及IVGTT。

繼發(fā)失效：隨訪時(shí)，若FPG>7 mmol/L、PPG>10 mmol/L，1周內(nèi)復(fù)診，血糖仍超出上述數(shù)值者作為治療繼發(fā)失效終點(diǎn)，記錄血糖獲得控制的總時(shí)間。

1.2.2 檢測(cè)方法 治療前后測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血糖、血脂、肝腎功，采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c。行IVGTT，患者空腹10～12 h后，分別于兩側(cè)肘靜脈放置靜脈留置針，經(jīng)一側(cè)靜脈于3 min內(nèi)快速推注50%葡萄糖溶液(0.3 g/kg)，經(jīng)另一側(cè)靜脈于0、1、2、4、6、10 min取血標(biāo)本測(cè)定血糖、胰島素和C肽。采用近似梯形法計(jì)算IVGTT曲線下面積，采用公式法計(jì)算HOMA-β、HOMA-IR。HOMA-β=20×空腹胰島素/(FPG-3.5)；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 入組時(shí)FBG (9.90±2.36) mmol/L，HbA1c 8.22%±2.03%，BMI (27.38±2.61) kg/m2，TG (2.90±1.74) mmol/L，TC (5.32±1.06) mmol/L，LDL (3.51±0.85) mmol/L，HDL (1.25±0.34) mmol/L。經(jīng)過胰島素聯(lián)合二甲雙胍強(qiáng)化，使血糖達(dá)標(biāo)(FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L)，平均血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(3.66±1.57) d。繼續(xù)強(qiáng)化治療2周，2周末隨機(jī)分為飲食運(yùn)動(dòng)組(對(duì)照組)和利拉魯肽組(治療組)，通過10周的飲食運(yùn)動(dòng)和GLP-1干預(yù)，進(jìn)入隨訪階段，隨訪期間兩組均為飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)，隨訪1年時(shí)各項(xiàng)結(jié)果見表1。

2.2 血糖緩解率及病情緩解時(shí)間 通過1年的隨訪，血糖緩解率及病情緩解時(shí)間如下：在短期強(qiáng)化降糖治療階段，所有患者均血糖達(dá)標(biāo)(FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L)，平均血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(3.66±1.57) d。分組階段，經(jīng)過10周的飲食運(yùn)動(dòng)及GLP-1干預(yù)，對(duì)照組中，21例患者血糖控制良好，直至10周結(jié)束，4例依賴單純飲食運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳[FPG>7 mmol/L和(或)PPG>10 mmol/L]，4例血糖獲得控制的平均總時(shí)間(13.75±5.56) d；治療組通過序貫GLP-1，所有患者血糖均達(dá)標(biāo)，直至10周結(jié)束。隨訪階段，對(duì)照組(21例)和治療組(25例)均依靠單純的飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)，隨訪至1年時(shí)，對(duì)照組有10例血糖控制不佳[FPG>7 mmol/L和(或)PPG>10 mmol/L]，11例血糖控制良好，進(jìn)入“蜜月期”，平均血糖緩解率為52.38%，10例血糖控制不佳患者的平均病情緩解時(shí)間為(72.30±52.23) d。治療組有11例血糖控制不佳，14例血糖控制良好，平均血糖緩解率為56.00%，11例血糖控制不佳患者的平均病情緩解時(shí)間為(71.91±47.12) d。

表1 隨訪1年后兩組一般資料比較

2.3 胰島B細(xì)胞第一時(shí)相結(jié)果比較 前期研究已經(jīng)證實(shí)，GLP-1可明顯改善胰島B細(xì)胞第一時(shí)相分泌，隨訪1年，與干預(yù)前比較，IVGTT葡萄糖、胰島素、C肽水平變化見圖1～圖3，胰島素及C肽IVGTT曲線下面積(AUC)比較見表2。

圖1 兩組干預(yù)前與隨訪1年時(shí)IVGTT的葡萄糖變化

圖2 兩組干預(yù)前與隨訪1年時(shí)IVGTT的胰島素變化

圖3 兩組干預(yù)前與隨訪1年時(shí)IVGTT的C肽變化

組別例數(shù)AUCIns0～10min(mU·min/L)AUCCp0～10min(ng·min/mL)對(duì)照組21干預(yù)前274.11±134.8321.45±7.66隨訪至1年297.87±123.3823.21±7.84*差值23.76±59.431.76±0.39P值0.060.00治療組25干預(yù)前299.00±132.1621.87±7.76隨訪至1年317.22±107.9123.65±7.02*差值20.99±54.181.77±1.30P值0.080.00

注：*與干預(yù)前比較，P<0.05

2.4 HOMA-β及HOMA-IR比較 隨訪1年后，各組HOMA-β及HOMA-IR結(jié)果見表3。

表3 干預(yù)前與隨訪至1年時(shí)兩組HOMA-β和HOMA-IR比較

注：*與干預(yù)前比較，P<0.05

3 討論

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能衰竭關(guān)系密切，胰島素對(duì)急性血糖刺激反應(yīng)能力下降，第一時(shí)相分泌缺失，是胰島B細(xì)胞分泌功能缺陷的早期表現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展，第二時(shí)相分泌開始受累，最終導(dǎo)致B細(xì)胞功能衰竭。有報(bào)道，對(duì)于新診的T2DM患者，其胰島B細(xì)胞功能已經(jīng)下降50%左右，如能及時(shí)解除糖毒性，可緩解持續(xù)高血糖對(duì)B細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌，改善胰島B細(xì)胞功能[1-2]。對(duì)于部分新診斷的2型糖尿病患者，短期胰島素強(qiáng)化治療使血糖迅速恢復(fù)至正常水平，可誘導(dǎo)血糖控制長(zhǎng)期良好且不需服用任何降糖藥物的“蜜月期”[3-5]。

GLP-1是一種腸促胰島素，可促進(jìn)胰島素合成和分泌，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和新生，抑制B細(xì)胞凋亡等。利拉魯肽作為一種長(zhǎng)效的GLP-1類似物，已廣泛應(yīng)用于T2DM患者的治療[6]。通過1年的隨訪，兩組FBG、TG、TC、LDL、BMI、HbA1c水平均下降，HDL水平升高，與患者的飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)關(guān)系密切。GLP-1具有直接降糖作用，同時(shí)可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲并延緩胃內(nèi)容物排空，降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARγ)與激素敏感脂肪酶(HSL) mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)相關(guān)[7-8]。隨訪結(jié)束時(shí)，治療組有14例血糖控制良好，對(duì)照組有11例血糖控制良好，說明經(jīng)過短期強(qiáng)化降糖后可獲得一段較長(zhǎng)時(shí)間的病情緩解，凡是在停用胰島素后依賴飲食運(yùn)動(dòng)血糖可較長(zhǎng)時(shí)間達(dá)標(biāo)的患者，其血糖較易控制，胰島素減量迅速，并且停用胰島素時(shí)劑量與停藥后的緩解時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，該結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。可能與胰島素解除了“糖毒性”，緩解持續(xù)高血糖對(duì)B細(xì)胞的抑制作用相關(guān)。前期研究已經(jīng)證實(shí)，GLP-1可明顯改善新診T2DM患者胰島B細(xì)胞第一時(shí)相分泌，隨著GLP-1的停用，胰島功能逐漸下降，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一方面，GLP-1可促進(jìn)嚙齒類動(dòng)物B細(xì)胞增殖和新生，抑制B細(xì)胞凋亡，但人類胰島更新率較嚙齒類動(dòng)物慢，故可能需要較長(zhǎng)時(shí)間的治療才能看到同樣的效果[9-11]。另一方面，GLP-1可抑制胰高血糖素的分泌，抑制胰腺α細(xì)胞功能，但這種效應(yīng)隨著GLP-1的停用而逐漸消退[12]。用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估HOMA-β及HOMA-IR的結(jié)果表明，兩組HOMA-β均較干預(yù)前有所升高，HOMA-IR均較干預(yù)前有所下降，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)可改善胰島B細(xì)胞功能，緩解胰島素抵抗，序貫GLP-1不足以維持較長(zhǎng)時(shí)間胰島B細(xì)胞功能及胰島素抵抗的緩解。

綜上所述，對(duì)于新診T2DM患者盡早應(yīng)用強(qiáng)化降糖方案，可使部分患者得到較長(zhǎng)時(shí)間的血糖緩解，序貫GLP-1可改善胰島B細(xì)胞第一時(shí)相分泌，但這種效應(yīng)隨著GLP-1的停用而逐漸減退，提示可能需要長(zhǎng)期GLP-1治療才能改善胰島結(jié)構(gòu)，重塑胰島生理性分泌，為延緩2型糖尿病的自然病程提供有效的治療模式。

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