多沙唑嗪在住院前列腺增生患者中的心血管安全性

張青霞，王瑞麗

0 引言

前列腺增生是男性常見疾病，發病率隨年齡的增長而增加，最初通常發生在40歲以上，到60歲時發病率高于50%，80歲時發病率約為83%[1]；老年前列腺增生患者常并存心血管、腎臟、內分泌、呼吸等系統疾病[2]。

α1受體阻滯劑因其起效快，療效好，不良事件發生率和嚴重程度低的特點，目前被推薦為前列腺增生患者的一線用藥[3]，也用于使用利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等足量后，血壓仍不能滿意控制的高血壓患者[4]。目前臨床主要使用的α1受體阻滯劑如下：多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿呋唑嗪、坦索羅辛、賽洛多辛。

甲磺酸多沙唑嗪緩釋片說明書(2014年9月24日修訂)指出：上市后報道，有些高血壓患者用藥后，出現心動過緩、心動過速、心悸、胸痛、心絞痛、心肌梗死、心律失常等不良事件，并且在禁忌證項明確指出，近期發生心肌梗死患者禁用，已接受多沙唑嗪治療者如發生心肌梗死，應針對個體情況決定其梗死后的治療。ALLHAT研究也指出，多沙唑嗪會增加心臟相關的不良反應[5]，該研究由于多沙唑嗪引起心衰而提前終止[6]。其他文獻也指出，多沙唑嗪可導致血壓下降(1.7%～10%)、體位性低血壓(0.3%～2.2%)、心悸(1.2%～10%)外，在高血壓患者的應用中還存在心絞痛(<0.5%)、心肌梗死(<0.5%)、心律失常(1%)，以及增加心力衰竭的風險[7-8]，但關于多沙唑嗪是否增加前列腺增生患者心絞痛、心肌梗死、心律失常及心力衰竭的發生風險還沒有相關的研究。臨床中關于前列腺增生患者出現急性心肌梗死時是否應該繼續多沙唑嗪治療，醫生和臨床藥師之間存在很大爭議。高選擇性α1受體阻滯劑如坦索羅辛在心血管方面的不良反應較少[9-10]。

本文旨在回顧性分析我院2016年使用甲磺酸多沙唑嗪緩釋片和鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的住院前列腺增生患者的心血管安全性，為臨床安全用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：2016年首都醫科大學宣武醫院診斷為前列腺增生住院患者，并且使用甲磺酸多沙唑嗪緩釋片或鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的患者。排除標準：臨床資料不完整。

1.2 分組 研究組(多沙唑嗪組)：應用甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的前列腺增生患者；對照組(坦索羅辛組)：應用鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的前列腺增生患者。

1.3 方法 回顧性分析研究組和對照組中新發生的心血管事件發生情況：通過兩組患者的住院病歷號查閱患者的基本資料，分析兩組患者在使用研究藥物后發生心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的發生、分布情況，以及用藥前的心血管危險度分布情況。

研究中安全性評估資料主要包括下列信息：人口統計學資料，既往病史，相關的個人生活史，有意義的實驗室檢查，入院診斷，以及使用2種藥物后發生的心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計分析軟件進行數據處理和分析。計量資料用中位數(四分位數間距)表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料用頻數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。檢驗水平設定為a=0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基本情況比較 共有80例患者符合納入標準，其中，多沙唑嗪組(甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，商品名：可多華，規格：4 mg/片)51例(63.75%)，坦索羅辛組(坦索羅辛緩釋膠囊，商品名：哈樂，規格：0.2 mg/片)29例(36.25%)。兩組受試者的人口統計學資料、既往病史、相關的個人生活史、有意義的實驗室檢查等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1、表2。

表1 兩組患者一般資料及相關檢查結果比較(M，IQR)

注：BMI：體重指數，Scr：血肌酐，Ccr：肌酐清除率，TC：總膽固醇，SBP：收縮壓，DBP：舒張壓

表2 兩組患者吸煙、飲酒及既往史比較(例，%)

2.2 兩組心血管事件發生情況 應用2種藥物后發生心血管事件13例(16.25%)，多沙唑嗪組12例(23.5%)，坦索羅辛組1例(3.4%)，組間比較差異有統計學意義(P=0.043)。見表3。多沙唑嗪組發生心絞痛6例，急性心肌梗死3例，心律失常6例，心力衰竭3例，其中同時發生急性心肌梗死、心律失常1例，同時發生心絞痛、心律失常1例，同時發生心絞痛、心律失常、心力衰竭2例。坦索羅辛組心絞痛1例。心律失常類型：室性早搏4例，房室傳導阻滯、房顫各2例，房性早搏、房速、室速各1例，其中同時發生房室傳導阻滯、室性早搏1例，同時發生室性早搏、房顫、室顫1例，同時發生室性早搏、房性早搏、房速1例，同時發生室性早搏、室速1例。

表3 兩組患者使用藥物后發生的心血管事件比較(例，%)

2.3 用藥后新出現心血管事件患者用藥前的心血管危險水平分布情況 由于是回顧性分析，無法獲得患者較為詳細的數據，所以采用半定量危險分層的方法對患者的心血管危險水平進行評估[11]。結果顯示，多沙唑嗪組患者使用多沙唑嗪后，出現心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件12例，患者使用多沙唑嗪前的心血管危險度如下：很高危8例(66.7%)，高危3例(25.0%)，中危1例(8.3%)。坦索羅辛組使用坦索羅辛后出現心絞痛(1例)的患者，心血管危險水平為很高危。

3 討論

α1受體阻滯劑通過阻滯前列腺和膀胱平滑肌上廣泛分布的腎上腺素能受體，使平滑肌張力降低，從而使患者下尿路刺激的癥狀得以緩解[2,12]，是前列腺增生的一線用藥。

α1受體亞型主要有α1A、α1B、α1D，其中α1A主要調節前列腺膀胱頸部分的平滑肌張力，α1B主要通過松弛動脈平滑肌調節血壓，α1D主要和膀胱肌收縮及骶神經支配相關[9,12-14]，不同藥物由于其受體選擇性差異導致安全性差異；特拉唑嗪和多沙唑嗪是選擇性α1受體阻滯劑(對3種受體的選擇沒有明顯區別)，而坦索羅辛和賽洛多辛是高選擇性α1受體阻滯劑(α1A>α1D>α1B)[2,10,15]，特拉唑嗪和多沙唑嗪導致的血管舒張相關的不良反應多于坦索羅辛[9-10]。

關于多沙唑嗪增加心臟相關的不良事件的機制主要有2種解釋：α1受體阻滯劑能夠降低體內的熱休克蛋白的水平，導致在一些病理過程(如：缺血、高血壓、氧化和炎性反應)中使心血管系統更易受到打擊[16]；多沙唑嗪半衰期長，引起持續的血壓降低；舒張壓降低可導致冠脈血流灌注不足，從而引起易感患者的心肌缺血，尤其是老年患者[17]。

在本研究中，兩組患者發生心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件發生率差異有統計學意義(多沙唑嗪組∶坦索羅辛組=23.5%∶3.4%，P=0.043)。有報道，高血壓患者使用多沙唑嗪出現心律失常的發生率為1%，急性心肌梗死和心絞痛的發生率均<0.5%，可見使用多沙唑嗪的前列腺增生患者的心血管事件發生率高于高血壓患者。原因分析如下：文獻報道中的研究人群均為高血壓患者，而本研究的研究對象為前列腺增生患者，絕大多數為老年人，合并冠心病(29.4%)、心律失常(11.8%)、糖尿病(39.4%)、腎臟(19.6%)等疾病。

進一步對多沙唑嗪組用藥后出現心血管事件的12例患者進行心血管危險度評估，患者服藥前均為中高危人群。

綜上所述，多沙唑嗪增加前列腺患者發生心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的風險，尤其是心血管危險分層較高的患者；建議前列腺增生患者選用多沙唑嗪前進行心血管危險分層，對于心血管危險分層為中高危的患者，建議選擇高選擇性的α1受體阻滯劑。由于本文的研究對象為住院患者，樣本量較少，能否推廣到所有前列腺患者還需要進一步研究。

[1] Na Yanqun YZSY.The guideline of diagnosis and treatment of Chinese urological disease[M].北京:人民衛生出版社,2014:1-628.

[2] 中華醫學會老年醫學分會,中華老年醫學雜志編輯委員會.老年人良性前列腺增生癥/下尿路癥狀藥物治療共識(2015)[J].中華老年醫學雜志,2015,34(12):1380-1387.

[3] Gratzke C,Bachmann A,Descazeaud A,et al.EAU guidelines on the assessment of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction[J].Eur Urol,2015,67(6):1099-1109.

[4] 國家衛生計生委合理用藥專家委員會,中國醫師協會.高血壓合理用藥指南[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2015,(6):22-64.

[5] Chapman N,Chen CY,Fujita T,et al.Time to re-appraise the role of alpha-1 adrenoceptor antagonists in the management of hypertension[J].J Hypertens,2010,28(9):1796-1803.

[6] Doggrell SA.After ALLHAT:doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia[J].Expert Opin Pharmacother,2004,5(9):1957-1964.

[7] Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone:the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT).ALLHAT Collaborative Research Group[J].JAMA,2000,283(15):1967-1975.

[8] Inc P.Product Information:CARDURA(R) oral tablets,doxazosin mesylate oral tablets.New York,2009.

[9] Nickel JC,Sander S,Moon TD.A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia[J].Int J Clin Pract,2008,62(10):1547-1559.

[10]Oelke M,Gericke A,Michel MC.Cardiovascular and ocular safety of α1-adrenoceptor antagonists in the treatment of male lower urinary tract symptoms[J].Expert Opin Drug Saf,2014,13(9):1187-1197.

[11]中華醫學會心血管病學分會.中國心血管病預防指南[J].中華心血管病雜志,2011,39(1):3-22.

[12]Schwinn DA,Roehrborn CG.Alpha1-adrenoceptor subtypes and lower urinary tract symptoms[J].Int J Urol,2008,15(3):193-199.

[13]Kaplan SA.Current role of alpha-blockers in the treatment of benign prostatic hyperplasia[J].BJU Int,2008,102(Suppl 2):3-7.

[14]Mathur RP,Nayak S,Sivaramakrishnan R,et al.Role of alpha blockers in hypertension with benign prostatic hyperplasia[J].J Assoc Physicians India,2014,62(Suppl 9):40-44.

[15]Homma Y,Gotoh M,Yokoyama O,et al.Outline of JUA clinical guidelines for benign prostatic hyperplasia[J].Int J Urol,2011,18(11):741-756.

[16]Hooper PL.Hypothesis to explain poor outcomes in the ALLHAT and V-HeFT trials:decreased expression of heat shock proteins[J].Curr Control Trials Cardiovasc Med,2001,2(6):251-253.

[17]Wolak T,Toledano R,Novack V,et al.Doxazosin to treat hypertension:it′s time to take it personally-a retrospective analysis of 19,495 patients[J].J Hypertens,2014,32(5):1132-1137.