小劑量阿司匹林對妊娠期高血壓患者24 h尿蛋白定量的研究

周 琳

0 引言

妊娠期高血壓是妊娠期常見疾病，以高血壓、水腫、蛋白尿、抽搐、昏迷、心腎功能衰竭，甚至母嬰死亡為臨床特點。2013年美國婦產科醫師學會(ACOG)發布的妊娠期高血壓指南中推薦[1]，24 h尿蛋白定量在子癇前期的早期診斷中十分重要；聯合多種生化指標，如超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、內皮素(Endothelin，ET)-1，可提高早期診斷子癇前期的準確性；針對高危子癇前期患者，建議孕晚期開始應用低劑量阿司匹林60～80 mg/d。我國目前針對妊娠期高血壓合適人群、開始時間和應用阿司匹林劑量，尚未形成統一共識。有報道，阿司匹林50 mg/d對減少子癇前期發生率和不增加胎兒顱內出血有一定的應用價值[2]；阿司匹林100 mg/d的效果可能優于50 mg/d，且不增加母嬰圍生期并發癥[3]。本研究旨在分析小劑量阿司匹林對妊娠期高血壓患者24 h尿蛋白定量及圍生期妊娠結局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續選擇2015年6月至2017年6月我院診斷為妊娠期高血壓的180例患者。納入標準：①年齡18～40歲；②符合2013年ACOG妊娠期高血壓診斷標準[1]，具有高危子癇前期因素，如高齡(≥35歲)、肥胖、慢性高血壓、慢性腎臟疾病、糖尿病、子癇前期家族史、血栓病史、系統性紅斑狼瘡等；③單胎妊娠；④既往未服用阿司匹林和抗凝藥物；⑤臨床資料完善，取得知情同意權。排除標準：①凝血功能異常；②妊娠高血壓藥物難以控制達標；③對阿司匹林不耐受；④依從性差，同時參與其他研究等。

采用隨機數字法將患者分為3組：對照組，阿司匹林50 mg/d組、100 mg/d組。對照組60例，年齡22～35歲，平均(26.7±5.5)歲，孕周10～15周，平均(14.7±3.2)周，體重指數(BMI) 25.5～35.7 kg/m2，平均(32.6±7.5) kg/m2；50 mg/d組60例，年齡23～36歲，平均(27.2±5.8)歲，孕周11～16周，平均(15.3±3.6)周，BMI 25.3～36.2 kg/m2，平均(34.1±7.7) kg/m2；100 mg/d組60例，年齡23～34歲，平均(25.5±4.6)歲，孕周9～15.6周，平均(14.4±5.2)周，BMI 23.5～34.7 kg/m2，平均(31.8±6.9) kg/m2。三組患者年齡、孕周和BMI值比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 根據指南推薦[1]，常規治療包括適量活動，基礎鈣量缺乏者補充鈣劑；持續血壓<160/110 mmHg的輕度妊娠高血壓或子癇前期患者，不建議使用降壓藥；子癇前期伴重度高血壓患者(持續血壓≥160/110 mmHg)，建議降壓治療，可口服降壓逐漸過渡到靜脈用藥，必要時聯合硫酸鎂解痙；不推薦常規應用維生素C、維生素E，不限制食鹽攝入；適時選擇終止妊娠，分娩方式需根據孕周、胎先露、宮頸成熟度和母胎狀況綜合決定。產后持續高血壓≥150/100 mmHg，應進行降壓；持續血壓≥160/110 mmHg，應在1 h內進行降壓。

對照組不應用阿司匹林，其余兩組應用阿司匹林(拜耳公司，100 mg/片×30片)，從孕16周開始直至分娩前，睡前頓服，定期監測血常規和凝血功能(每月1次)，如有異常應及時停藥觀察。

1.3 觀察指標 對比三組患者平均動脈壓、子癇前期發生率、分娩孕周和剖宮產率，24 h尿蛋白、血清SOD和ET-1水平，以及胎兒圍生期并發癥發生率。SOD采用黃嘌呤氧化酶法，ET-1采用放射免疫法，試劑盒均由美國RD生物科學技術公司提供，操作步驟嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1 各組平均動脈壓、子癇前期發生率、分娩孕周、剖宮產率比較 三組患者平均動脈壓、子癇前期發生率、分娩孕周、剖宮產率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 三組24 h尿蛋白、SOD、ET-1水平比較 治療前，三組24 h尿蛋白、SOD和ET-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，50 mg/d組24 h尿蛋白和ET-1水平降低，SOD水平升高(P<0.05)。見表2。

2.3 組間胎兒圍生期并發癥的比較 三組胎兒圍生期并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 三組平均動脈壓、子癇前期發生率、分娩孕周、剖宮產率比較(例，%)

表2 組間24 h尿蛋白、SOD和ET-1水平比較

表3 組間胎兒圍生期并發癥的比較(例，%)

注：*χ2=0.370，P=0.831

3 討論

研究發現，子癇前期高危孕婦早期使用阿司匹林有預防作用，而對低風險孕婦意義不大；同時，低劑量阿司匹林不增加出血或胎盤早剝風險[4]。因此，早期應用阿司匹林對預防高風險孕婦子癇前期有重要應用價值，但是最佳劑量尚無統一認識。2010年英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)[5]認為，中高危子癇前期孕婦應從孕12周開始至分娩前，每日口服阿司匹林75 mg，安全有效。Avala等[6]將350例高危妊娠孕婦隨機分為口服阿司匹林(100 mg/d)組和安慰劑組，結果顯示，兩組孕婦產前、產后出血發生率比較差異無統計學意義。針對不同劑量阿司匹林預防妊娠期高血壓的研究表明，每日口服阿司匹林劑量超過150 mg，產后出血的發生率明顯升高[7]。因此，小劑量阿司匹林可能預防子癇前期的發生，而不增加母嬰出血風險。

氧化應激與子癇前期的發病密切相關，有報道，抗氧化劑維生素C、維生素E可預防子癇前期的發生[8]。但大量隨機試驗及安慰劑對照研究發現，補充維生素C、維生素E不能降低子癇前期的發生[9]。尿蛋白既是高血壓腎臟損害的早期表現，又是疾病進程(如子癇前期)的重要物質基礎[10]。不同水平的尿蛋白與血壓升高程度呈一定的正相關[11]。尿蛋白的增加可激活腎臟局部球-管細胞的超微結構改變和電荷負荷增多，進一步促進尿蛋白漏出，形成惡性循環；激活腎臟局部和全身的氧自由基代謝和血管內皮細胞功能紊亂[12]。妊娠期胎盤代謝十分旺盛，耗氧量增加，氧自由基產生增多，氧化與抗氧化系統的平衡，對預防子癇前期的發生十分重要[13]。SOD為自由基清除劑，存在于氧代謝細胞中，對自由基的生成和去除平衡進行調控[14]。本研究表明，一定劑量的阿司匹林(50 mg)可提高SOD水平，減輕氧化應激反應，改善尿蛋白代謝。

子癇前期的發生與胎盤滋養細胞發生缺血、缺氧有關，釋放多種炎性因子，如ET-1，收縮血管；血管內皮細胞損傷，啟動內、外源性凝血機制，血小板聚集和血栓形成[15]。ET-1存在于內皮細胞中，是最強的縮血管活性物質，正常妊娠中晚期體內水平顯著升高，妊娠期高血壓患者體內可進一步升高，且與子癇前期的發生和嚴重程度密切相關[16]。阿司匹林通過抑制環氧化酶活性，干擾花生四烯酸轉化為血栓素A2 (TXA2)，增加前列環素(PGI2)，從而減少血小板聚集和血栓形成[17]。本研究表明，50 mg阿司匹林可減少ET-1釋放，改善尿蛋白代謝。

此外，本研究結果顯示，各組患者的平均動脈壓、子癇前期發生率、分娩孕周、剖宮產率及胎兒圍生期并發癥發生率比較差異均無統計學意義，提示雖然一定劑量的阿司匹林可降低尿蛋白、SOD、ET-1水平，但對改變臨床結局的益處尚未顯示。與既往研究認為小劑量阿司匹林可預防中高危子癇前期的發生結果不同，考慮與人種、樣本量、入選標準等有關。綜上所述，阿司匹林50 mg/d 可減輕妊娠期高血壓患者24 h尿蛋白和ET-1水平，提高SOD水平，但是否改善母嬰分娩結局還有待進一步研究。

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