從典型病例探討超大劑量嗎啡的管理及癌痛規范化治療

朱亞寧，周 楠，張 鵬，左 燕

0 引言

癌性疼痛是中晚期癌癥患者的常見并發癥之一，其中30%為難以忍受的劇烈疼痛，會加速患者病情惡化，造成患者及家屬心理的極度痛苦，嚴重影響患者生活質量和生存期[1-2]。阿片類藥物是晚期腫瘤疼痛治療的主要手段，無封頂效應，可以根據患者疼痛程度增加劑量，直到疼痛控制[3]。國際上采用Edmonton系統分類法，將嗎啡的口服劑量分為一般劑量(<300 mg/d)，大劑量(300～600 mg/d)，超大劑量(>600 mg/d) 3個等級[4]。阿片類藥物雖無封頂效應，但國內的醫師和患者對于超大劑量阿片類藥物的使用仍有心理的“天花板”。本文報道2例難治性癌痛患者應用超大劑量嗎啡靜脈泵入方法治療，取得良好效果。

1 病例資料

1.1 病例1 男，45歲，體重48 kg，因胃癌術后先后經替吉奧(S-1)、表柔比星+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(EOF)、表柔比星+奧沙利鉑(EOX)多程化療后重度疼痛入院。入院診斷：胃癌術后、腹腔轉移、腰椎轉移、腸梗阻。主要癥狀：腹部脹痛明顯，伴有多汗、乏力，精神、夜休極差。因患者一般狀況較差，無進一步抗腫瘤治療機會，僅能以止痛、營養支持對癥處理為主。入院當天行腹部平片示：中下腹部見小腸廣泛擴張積氣，有長短不等的氣液平面。疼痛評分(Numerical rating scale，NRS) 9分，主要考慮為腸梗阻繼發所致，因無法繼續口服用藥，立即給予20 mg嗎啡皮下注射進行滴定，該患者癌痛治療經過見圖1、圖2。患者使用大劑量嗎啡無痛生存75 d。

1.2 病例2 男，49歲，體重50 kg，因結腸癌姑息手術后，先后經伊立替康(CPT-11)單藥、伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)、卡培他濱(Xeloda)、奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX6)、卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)、貝伐珠單抗+XELOX多程化療后重度疼痛入院。入院診斷：結腸癌姑息手術后化療后、左側腹壁局部復發，腹腔及腹膜后淋巴結轉移、完全性腸梗阻、腹腔感染。主要癥狀：惡心、嘔吐，無排氣、排便，間斷感胸悶、氣短，腹痛難忍，四肢及腰骶部水腫明顯，臍上周約1 cm處可捫及一大小約3 cm×4 cm包塊，表面紅腫明顯，壓痛(+)。因患者一般狀況差，不能耐受抗腫瘤治療，僅能行營養支持、鎮痛等姑息治療。入院當天CT提示，部分腸管擴張積液，并見氣液平。NRS 8分，考慮與腫瘤進展、腹膜轉移，手術后腹膜黏連相關，立即給予嗎啡注射液50 mg皮下注射，NRS 降至2分。

圖1 2例患者應用嗎啡日劑量與NRS評分

該患者癌痛治療經過見圖1、圖3。患者2在d22～d76取得了較為滿意的鎮痛效果，使用大劑量嗎啡無痛生存76 d。

2 用藥分析

2.1 2例患者不良反應及療效分析 臨床藥師對2例患者入院后的疼痛治療效果和調整劑量進行動態評估，用藥后密切觀察患者反應，積極處理嗎啡相關的不良反應。見圖1。2例患者均建立了靜脈液路，持續多功能心電監護，密切監測呼吸頻率(RR)、血壓(BP)、脈搏(P)、脈搏血氧飽和度(SpO2)等。2例患者疼痛原因均為腫瘤轉移侵犯、局部壓迫所致，疼痛性質為腹部脹痛，間斷性絞痛。患者1灌腸后腹脹稍有緩解。患者2行走后疼痛加重，平臥可緩解。患者1的NRS 9分，PS 4分，患者2的NRS 8分，PS 3分，嚴重影響睡眠、飲食及與他人關系，現有治療均以舒適為目的。

由圖1可知，患者1 NRS 3分以下有27 d。在第17天嗎啡日劑量500 mg時患者1出現嗜睡，在d24疼痛加重，臨床藥師建議聯用阿米替林輔助鎮痛。阿米替林為三環類抗抑郁藥，其止痛的原理是增加大腦抑制疼痛的信號，減少疼痛信號的傳出，主要用于神經病理性疼痛，可以改善心情及睡眠，與阿片類藥物合用可以提高阿片類藥物的止痛效果，減少阿片類藥物的用量，從而減輕其不良反應[5]。該患者因腸梗阻禁飲食，給予阿米替林肛塞治療后3 d，腹脹較前稍有緩解，2周后嗎啡日劑量由d24的1 500 mg減至d37的750 mg，NRS 3分以下。第59天，嗎啡持續靜脈劑量已達2 000 mg/d，疼痛仍控制不佳，因患者腫瘤轉移侵犯致腸梗阻，壓迫腹盆腔，可能出現神經受壓，應對其進行鞘內給藥早期評估[6]。藥師與醫師討論后一致認為：可行椎管內麻醉止痛，嗎啡椎管內注射劑量可減少100倍[7-8]，在WHO指南中已作為頑固性、劇烈性癌痛治療的“第四階梯”，該方法可使嗎啡直接作用于阿片受體位點，有效鎮痛劑量小，作用時間持久且藥物不良反應低[9-10]。請麻醉科會診后，認為該患者PET-CT示腰椎有轉移灶，不宜行椎管內鎮痛，繼續上調嗎啡泵速，入院第72天，疼痛又明顯加重，調整嗎啡持續泵入速度，當日嗎啡日劑量達4 000 mg，患者才可安靜休息。

圖2 患者1阿片類藥物治療經過

圖3 患者2阿片類藥物治療經過

患者2因體質狀況較患者1好，加上借鑒之前的經驗，NRS 3分以下時間為60 d。在第36天嗎啡日劑量400 mg時出現了嗜睡，經減量后好轉，第72天嗎啡最大日劑量為1 000 mg。2例患者除便秘、惡心、嘔吐、嗜睡等不良反應外，均未觀察到昏迷、呼吸抑制等嗎啡中毒癥狀。文獻報道1例56歲男性患者，因胰腺中-低分化腺癌肝臟轉移，大劑量持續靜脈泵入嗎啡注射液(4 000 mg/24 h)后，除惡心、嘔吐、嗜睡等不良反應，未觀察到呼吸抑制、昏迷等中毒癥狀[11]。總之，2例患者使用超大劑量嗎啡降低了NRS評分，有效緩解了重度頑固性癌痛，該治療安全且有可操作性。

2.2 超大劑量使用嗎啡注射液合理性分析 我院為陜西省首批癌痛規范化病房，對于超大劑量使用嗎啡注射液的罕見病例給予了特別關注。藥房藥師電話詢問該處方是否合理，臨床藥師分析2例患者入院時均為惡性腸梗阻，無法口服給藥且需要較大劑量止痛藥物。根據NCCN指南癌痛的個體化治療原則，阿片類藥的最佳劑量是能讓患者達到有效鎮痛的同時不良反應可耐受的劑量，應從小劑量開始，逐步增加劑量直到獲得滿意的疼痛緩解。2例患者嗎啡達到大劑量是一個逐步滴定的過程。

嗎啡主要模仿內源性阿片肽在外周初級傳入神經元與阿片受體結合，減少了痛覺遞質的傳遞而發揮鎮痛作用。從藥代動力學角度來看，對于重度的癌痛患者，因靜脈嗎啡可以保證藥物的最大有效量以及血藥濃度的快速上升，從而快速控制爆發痛且可在17 min內將患者的疼痛強度降低33%～50%[11-12]。由于嗎啡的總清除率高，脂溶性低，而痛覺喪失的高峰期滯后于血藥濃度的高峰期，需要連續給藥才能維持恒定有效的血藥濃度，避免波峰和波谷現象，達到連續穩定的鎮痛效果[13]。

國外文獻報道，在接受臨終關懷的患者約9%需要應用大劑量嗎啡治療，個別患者最大可達70 g/d。年輕男性患者更加容易需要大劑量嗎啡治療，肺癌、胃腸道腫瘤以及骨轉移、盆腔轉移的患者嗎啡劑量也較高[14-15]。2例年輕男性胃腸道腫瘤患者，腫瘤轉移侵犯致腸梗阻，壓迫腹盆腔，而腹盆腔神經叢豐富，疼痛程度劇烈，導致嗎啡劑量升高。晚期腫瘤患者頑固性疼痛，用藥期間無明顯的藥物依賴性及呼吸抑制等不良反應的報道[16-19]。藥師分析該處方合理。

2.3 患者用藥教育及轉歸 患者1入院第6天靜脈嗎啡日劑量已達200 mg，為超大劑量，患者及家屬擔心嗎啡“成癮”，藥師告知患者病情發展，疼痛加重，嗎啡使用一段時間后產生了耐受性，只有逐漸增加劑量才能達到原來的止痛效果。第75天，凌晨，患者訴心慌、氣短癥狀明顯，心電監護：P 144次/min、RR 23次/min、SpO275%、Bp 88/58 mmHg，家屬放棄治療，患者1自行出院后1 h，因呼吸性堿中毒死亡，患者1使用大劑量嗎啡無痛生存75 d，胃癌總病程2年8個月。患者2入院d1～d12，為了下床活動方便，拒絕使用嗎啡靜脈持續泵入，藥師教育患者長期皮下注射嗎啡由于藥物吸收不穩定，極易導致血藥濃度波動，不利于鎮痛治療，第12天，患者同意持續靜脈泵入嗎啡，第72天，患者病情進展，疼痛再次加重，嗎啡加量至1 000 mg/d，鎮痛效果滿意但間斷有胡言亂語，嗎啡逐漸減量后疼痛再次加重，因家屬拒絕一切搶救措施，患者2于第76天，因代謝性酸中毒死亡，患者使用大劑量嗎啡無痛生存76 d，結腸癌總病程3年6個月。

2.4 超大劑量使用嗎啡的管理 由于同時有2例患者使用超大劑量嗎啡持續靜脈泵入，嗎啡消耗量觸碰嗎啡計劃采購量警戒線，臨床藥師及時將這一情況反映給麻醉藥品采購負責人，經研究后，我院將相關情況匯報給上級監管部門并追加了采購計劃，保證了藥品的可及性。

在保障該患者合理的鎮痛用藥的同時，我們對使用超大劑量阿片類藥物采取了以下管理措施：①經臨床科室三線醫師與藥學部臨床藥師會診協商，對其超量使用風險-效益進行充分評估后方同意使用；②告知患者家屬嗎啡過量使用的風險及可能出現的不良反應；③藥房每次發放不超過1 d量，雙人核對；④癌痛規范化病房護士加藥時雙人核對，使用記錄雙簽字；⑤做好使用及發放登記與空安瓿回收，一旦停用，及時收回剩余藥品，避免流失[13]。

3 討論

晚期癌癥患者無法得到健康性的治愈，在生命的最后階段里，會有難以忍受的疼痛，在精神上、身體上和心理上經受著非常大的病痛折磨，給其造成巨大的傷害。臨終關懷離不開合理的個體化鎮痛治療，以上2例患者的癌痛治療過程應具有可操作性與經濟性，面對特殊患者，還需要醫、藥、護密切協作，關注患者，動態掌握患者的療效、不良反應以及存在的問題并且及時解決。

臨床藥師在癌痛規范化病房全程參與了超大劑量阿片類藥物的管理工作，作為患者與醫師、護士以及臨床科室與藥學部之間的橋梁，在保障患者嗎啡使用的可及性與安全性方面發揮重要作用。

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