質子泵抑制劑與胃底腺息肉發病關系的研究進展

趙希桐，王孟春

0 引言

隨著內鏡檢查的普及以及檢查技術的提高，胃底腺息肉(Fundic gland polyps，FGPs)發生率逐漸增高，其增高機制目前尚不清楚，有研究提示，可能與近幾年質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)的廣泛使用有關。研究發現，首次使用PPI的患者慢性腎臟結局風險增加，但無急性腎損傷表現。PPI可能對血管功能造成不利影響，進而增加普通群體的心梗風險，但尚沒有隨機對照試驗證實該結論。也有研究表明，PPI可能會影響老年人的認知功能。PPI是肝硬化患者常用處方藥物，可能導致小腸細菌過度生長，有學者發現，PPI可能增加肝硬化患者發生肝性腦病的風險，而且，其風險隨用藥量的增加而增加。隨著PPI在臨床的廣泛應用，其應用不再局限于消化內科，在神外、腫瘤等科室處方上也經常出現，值得關注、探討的問題日益增多，關于在臨床的合理應用及不良反應也逐漸受到臨床醫生的重視，但目前尚沒有PPI合理應用的規范及指南。因此，本文旨在呼吁臨床醫生嚴謹合理應用PPI，重點闡述PPI與FGPs發病之間的關系。

1 FGPs特點

胃體胃底部的黏膜所形成的廣基息肉樣隆起為FGPs，直徑一般在1～5 mm左右，大多數為散在分布而且無臨床癥狀。在內鏡下，可表現為淡粉紅色廣基息肉樣隆起，可單一出現，也可成群出現，大多數FGPs位于胃底部或胃體部，分型以山田Ⅱ型為主，被覆上皮組織學上表現為單層上皮，表面腺窩直而短，固有層腺體主要由主細胞和壁細胞構成，通常伴有黏液圍成的小囊腫。世界衛生組織的腫瘤分類，將其歸類在腫瘤性息肉中，但通常認為是良性的病變，輕易不會癌變。

FGPs一般不伴隨HP感染[1]，是無HP感染的相關病變[2]，有研究顯示，FGPs可能表達一種天然的溶菌酶素，這種溶菌酶并不足以根除HP，但可能使患者免于HP感染[3]。

目前，FGPs的發生機制尚不清楚，以前認為與家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)有關，其癌變風險很高，但近年來已有無FAP患者發生FGPs的報道,可能與CPG島的甲基化、抑癌基因TSC2相關蛋白的分布、Wnt/β-catenin通路的調節代謝異常及糖皮質激素受體的作用有關[4-6]。也有研究表明，長期使用PPI抑制胃酸分泌，可減弱胃液對小凹上皮細胞分泌黏液的沖刷作用，使腺體梗阻和代償性進行性增寬，高胃泌素血癥可刺激胃黏膜形成囊性改變，是由長期抑酸作用引起的代償性機制[7-8]。因此，FGPs發生率增高的原因與長期HP根除所致的非HP感染狀態以及應用PPI所導致的高胃泌素血癥相關[9-11]，這與目前的HP根除治療以及PPI的廣泛應用情況一致。

2 PPI的藥理作用及適應證

PPI是一類強效抑酸藥，作用于H+-K+-ATP酶，此酶在壁細胞的黏膜腔側，其作用是從細胞內泵出H+，使之轉運至胃黏膜腔，增加胃內的酸度。常用的臨床藥物有泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑，在化學結構上都屬于苯并咪唑類化合物，在酸性的壁細胞的分泌小管內，可轉變為亞磺酰胺和次磺酸，前者與H+-K+-ATP酶的α亞單位的巰基共價結合，使H+-K+-ATP酶失活，降低胃內的酸度，由于該類藥物與酶的結合屬于不可逆性的結合，所以此類藥物的抑酸功能強大且持久，同時可使胃蛋白酶的分泌降低，使PPI具有保護胃黏膜作用，由于其療效持久顯著，質子泵抑制劑已經遠遠超過H2受體阻滯藥，成為臨床醫生最常用的抑制胃液分泌的藥物。

目前，質子泵抑制劑廣泛應用于治療胃和十二指腸球部潰瘍、消化道出血、HP感染、胃食管反流病和卓-艾綜合征(Zollinger-ellison syndrome)等疾病。

3 PPI與FGPs的關系

目前，胃息肉最常見的類型為FGPs，然而，在歐洲國家的早期報道中，FGPs是胃息肉中的罕見類型。之后，在2009年，Carmack等[12]的研究中，FGPs已經是西方國家中最常見的胃息肉類型，該研究預測FGPs的發生率增高,最有可能是由于質子泵抑制劑的長期使用。2015年Sonnenberg等[13]的報道同樣表明，大樣本病例隨訪后的長期研究顯示，FGPs已成為最常見的胃息肉類型。

從PPIs上市以來，關于其長期使用的不良反應一直是有爭議的。最開始是在1992年由Graham提出，研究中的3例患者在服用1年奧美拉唑后，在胃鏡檢查中均發現了FGPs[14]。此后，一些病例報告、回顧性和前瞻性研究陸續開始探討二者之間的關系，明確PPI與FGPs無關的報道缺乏。

Oberhuber等[15]研究認為，長期PPI治療的患者易患FGPs，但是這種關聯關系很可能是偶然間發現的，不具有相關性。Vieth等[16]研究服用PPIs超過4周的2 251例患者,結果表明，PPI的使用并不是FGPs發病的危險因素，PPI與FGPs的發病無明顯相關性,Garcíaalonso等[17]的文獻報道與其結果吻合。

但也有研究認為，長期質子泵抑制劑治療會增加FGPs發生風險，Stolte[18]研究表明，應用PPI (1年以上)的患者，FGPs發生風險是不用PPI的4倍。

Jalving等[19]研究表明，少于1年的治療并未增加FGPs的發生風險，但更容易出現高頻率的壁細胞增生、胃壁細胞突出物和囊性擴張，長期使用質子泵抑制劑1年以上的患者患FGPs的風險增加，并且確定了用藥時間(12個月)與FGPs發生的高危關系，還表明長期服用質子泵抑制劑后，FGPs發生的風險增加4倍。

Ally等[20]也認為，長期質子泵抑制劑治療會增加FGPs的發生發展，FGPs患者使用PPI療程>48個月，是其唯一的獨立預測指標，而PPI使用劑量的增加，沒有顯著影響FGPs的發生發展，PPI服用劑量和時間與FGP患病率之間的關系具有顯著線性相關，不使用PPI者FGPs患病率為7.5%，每日1次使用PPI者患病率為10.8%，每日2次使用PPI者患病率最高，達17.4%。

最新的研究表明，長期應用PPI的患者，FGPs發生的風險超過不用PPI患者的2倍以上[21]。進一步數據分析顯示，當服用PPI半年和1年時，FGPs的發生風險分別是不用PPI患者的4倍和5倍。Tran-Duy的Meta分析即將發表，分析結果可以參考，PPI對FGPs發生風險的影響程度(OR2.45)和目前的Meta分析結果相似。Martin等[21]的Meta分析共檢索出相關文獻339篇，滿足納入和排除標準的文獻20篇，研究對象40 218例，共納入12個隊列分析，Meta分析結果顯示，與對照組比較，FGPs的發病與PPI使用存在關聯(OR=2.46，95%CI2.22～9.99,P<0.001)，尤其是服用PPI時間為半年(OR:4.71,95%CI2.22～9.99,P<0.001)和1年(OR:5.32,95%CI2.58～10.99,P<0.001)的患者。此Meta分析也指出，Vieth等[16]忽視了FGPs患者數據的分層分析，沒有在一定程度上控制混雜因素對研究結果的影響，而且僅暴露了4周，時間太短，對研究沒有意義。

綜上所述，PPI與FGPs明確無關的研究中，缺乏對數據的分層分析，而且暴露時間很短，缺乏說服力和科學性，雖然PPI的使用與近年來FGPs發生率的增加有一定的關系，但隨著近年來高清晰內鏡的廣泛應用及醫生認知能力的提高，我國FGPs的檢出率明顯增加，其是否與FGPs的發生率增高有關，需要更大樣本的數據進行分析。

[1] Genta RM,Schuler CM,Robiou CI,et al.No association between gastric fundic gland polyps and gastrointestinal neoplasia in a study of over 100,000 patients[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(8):849-854.

[2] Cao H,Qu R,Zhang Z,et al.Sporadic fundic gland polyps are not associated with proton pump inhibitors therapy but negatively correlate with Helicobacter pylori infection in China[J].中華醫學雜志(英文版),2014,127(7):1239-1243.

[3] Rubio CA.Lysozyme overexpression in fundic gland polyps[J].Anticancer Res,2010,30(3):1021-1024.

[4] Abraham SC,Park SJ,Mugartegui L,et al.Sporadic fundic gland polyps with epithelial dysplasia:evidence for preferential targeting for mutations in the adenomatous polyposis coli gene[J].Am J Pathol,2002,161(5):1735-1742.

[5] Wei J,Chiriboga L,Yee H,et al.Altered cellular distribution of tuberin and glucocorticoid receptor in sporadic fundic gland polyps[J].Mod Pathol,2002,15(8):862-869.

[6] Sekine S,Shibata T,Yamauchi Y,et al.Beta-catenin mutations in sporadic fundic gland polyps[J].Virchows Arch,2002,440(4):381-386.

[7] El-Zimaity HM,Jackson FW,Graham DY.Fundic gland polyps developing during omeprazole therapy[J].Am J Gastroenterol,1997,92(10):1858-1860.

[9] Hsu WH,Wu IC,Kuo CH,et al.Influence of proton pump inhibitor use in gastrointestinal polyps[J].Kaohsiung J Med Sci,2010,26(2):76-83.

[10]Fixa B,Vanásek T,Volfová M,et al.Cystic polyposis of the stomach (fundic gland polyps)-relationship to the absence of Helicobacter pylori infection and a therapy with drugs suppressing gastric acidity[J].Cas Lek Cesk,2012,151(4):196-200.

[11]Huang CZ,Lai RX,Mai L,et al.Relative risk factors associated with the development of fundic gland polyps[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(11):1217-1221.

[12]Carmack SW,Genta RM,Schuler CM,et al.The current spectrum of gastric polyps:a 1-year national study of over 120,000 patients[J].Am J Gastroenterol,2009,104(6):1524-1532.

[13]Sonnenberg A,Genta RM.Prevalence of benign gastric polyps in a large pathology database[J].Dig Liver Dis,2015,47(2):164-169.

[14]Dent J.Gastric polyposis:onset during long-term therapy with omeprazole[J].Med J Aust,1992,157(9):645,648.

[15]Oberhuber G,Stolte M.Gastric polyps:an update of their pathology and biological significance[J].Virchows Arch,2000,437(6):581-590.

[16]Vieth M,Stolte M.Fundic gland polyps are not induced by proton pump inhibitor therapy[J].Am J Clin Pathol,2001,116(5):716-720.

[17]García-Alonso FJ,Martín-Mateos RM,González MJA,et al.Gastric polyps:analysis of endoscopic and histological features in our center[J].Rev Esp Enferm Dig,2011,103(8):416-420.

[18]Stolte M.Fundic gland polyps:a rare,innocuous,and reversible disturbance[J].Gastroenterology,1993,105(5):1590-1591.

[19]Jalving M,Koornstra JJ,Wesseling J,et al.Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,24(9):1341-1348.

[20]Ally MR,Veerappan GR,Maydonovitch CL,et al.Chronic proton pump inhibitor therapy associated with increased development of fundic gland polyps[J].Dig Dis Sci,2009,54(12):2617-2622.

[21]Martin FC,Chenevix-Trench G,Yeomans ND.Systematic review with meta-analysis:fundic gland polyps and proton pump inhibitors[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,44(9):915-925.