血漿脂蛋白相關磷脂酶A2的研究進展

于波心 張亞杰 王佳賀

中國醫科大學附屬盛京醫院 1老年病科，2急診科（沈陽110004）

近年來研究表明，血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp?PLA2）已成為心腦血管疾病領域中的一種新型炎性標志物，它在動脈粥樣硬化的形成、發展過程中起到了重要的作用［1-2］。相比于傳統的炎性標記物，如C?反應蛋白（C?re?active protein，CRP）和白細胞介素（interleukin，IL）等，Lp?PLA2具有早期識別、高度特異性和檢測簡便等特點。Lp?PLA2不僅可以在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）中反映斑塊的穩定性、炎癥的病變程度，而且在缺血性腦梗死、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、心力衰竭、代謝綜合征等疾病中亦具有重要的臨床指導意義［3?5］。因此，本文將從 Lp?PLA2 的概念、作用機制及臨床意義等方面進行闡述。

1 Lp?PLA2的概念及作用機制

Lp?PLA2又名血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah），是磷脂酶A2（PLA2）超家族成員。Lp?PLA2是一種由動脈粥樣硬化斑塊中的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等分泌的酶，以脂蛋白結合的方式在血液循環中存在。約有60%～70%的Lp?PLA2與低密度脂蛋白（LDL）結合，作用于LDL磷脂甘油上的乙酰基，使之分解生成溶血磷脂（ly?sophosphatidylcho?line，LysoPC）和游離的氧化脂肪酸（oxi?dizedfreefattyacids，oxFA）。這是兩種作用較強的致炎、致動脈粥樣硬化因子，會產生一些促炎癥性反應，如：上調黏附因子、細胞因子和CD40配體的表達水平，降低內皮細胞擴張血管的功能，刺激巨噬細胞增殖，炎癥細胞趨化，產生金屬蛋白酶等，最終導致斑塊形成和動脈壁性質的改變［6］。同時，Lp?PLA2可通過對炎癥細胞的激活，與氧化型低密度脂蛋白（ox?LDL）的作用，從而可進一步產生更多的Lp?PLA2，形成正反饋。曾有臨床流行病學的研究證明，血漿中高表達的Lp?PLA2會增加心血管事件發生的風險［7］。

因此，近年來Lp?PLA2已成為一個動態指標，可與其他傳統炎癥指標聯合，從而反映血管炎癥程度，預測動脈粥樣硬化及其他心腦血管疾病的進展水平。

2 與傳統炎癥因子的比較

相比于Lp?PLA2，傳統的炎癥指標CRP、IL、hs?CRP等特異性較低，影響因素較多。曾有研究指出Lp?PLA2在評估心肌梗死風險時比hs?CRP更具有獨立預測價值。美國臨床內分泌學會在指南中指出，Lp?PLA2已成為強大、獨立的心血管疾病預測因子，與hs?CRP有協同作用。然而，Lp?PLA2對血管炎癥的特異性較hs?CRP更高，且不受肥胖等因素的影響［8］。JOSHI等［9］發現，hs?CRP是預測動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中的一項非特異性指標。一項用ROC曲線和Pearson分析的臨床研究證明［10］，hs?CRP、Lp?PLA2、IL?6水平與急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者預后的研究表明，三種炎性介質中Lp?PLA2預測患者預后不良的敏感度為0.850，特異度為0.286，高于hs?CRP和IL?6，為三者中最高。

3 臨床指導意義

近年國外研究表明［11?12］，升高的Lp?PLA2水平與心腦血管事件顯著相關，并且在有或無冠心病表現的患者中，Lp?PLA2已經成為預測心腦血管疾病的獨立危險因素。Lp?PLA2對動脈粥樣硬化，急性冠脈綜合征（ACS），腦卒中，心力衰竭、代謝綜合征等疾病都有很好的預測效果。

3.1 冠狀動脈粥樣硬化（AS） 有研究顯示，Lp?PLA2會促進AS的發生、發展。Lp?PLA2在動脈硬化的斑塊壞死中心及其周圍的表達水平增高，而且隨著斑塊的生長，Lp?PLA2水平亦會隨之增加，Lp?PLA2水平亦可以反映AS斑塊的穩定性和血管病變嚴重程度。秦召敏等［13］在260例冠脈造影患者的研究中發現，Lp?PLA2與冠心病的發生有密切關系，可為臨床無創評價冠心病動脈病變提供新的指導方法。一項包含5個研究、30 857位參與者的Meta分析表明［14］，未進行人為干預的、高水平的Lp?PLA2可增加冠心病，尤其是穩定型冠心病患者的心血管事件發生率。另一項781位參與者的臨床實驗表明［7］，血漿Lp?PLA2水平與冠心病嚴重程度、冠狀動脈狹窄數量均獨立相關，更高水平的Lp?PLA2預示著更嚴重的心臟疾病和更多數量的冠狀動脈狹窄。一項3.5年隨訪調查表明，在持續性高血壓前期的人群中，LP?PLA2水解的氧化LDL會加重動脈硬化程度［15］。

3.2 急性冠狀動脈綜合征（ACS） 不穩定心絞痛與急性進展性心肌梗死二者都屬于急性冠脈綜合征，它是一種臨床常見的心血管急危重癥，由于其發病率、死亡率逐年上升，對患者及早地進行危險分層對判斷預后和及時治療十分必要。斑塊破裂是大部分急性冠脈事件發生的主要原因，而心臟影像檢查并不能反映斑塊破裂的傾向性。近年，Lp?PLA2被證明在易損、不穩定斑塊的表達中顯著升高，尤其在破裂斑塊周圍表達最多，可作為無創檢查中的ACS預測因子。賴勝華等［16］通過比較健康脂體檢者與ACS患者的Lp?PLA2水平，發現ACS患者Lp?PLA2水平明顯增高。然而，土耳其一項對3個月內急診確診為急性冠脈綜合征和急性缺血性腦卒中（AIS）患者研究中發現［17］，在ACS與AIS的早期階段，Lp?PLA2水平顯著減低，可以作為一項ACS的預測指標。

3.3 缺血性腦梗死 缺血性腦梗死是指由于頸動脈和椎動脈狹窄或閉塞、腦供血不足導致的腦組織壞死，它是一種高發病率和復發率，且預后不良的疾病。目前對此病主要是依靠頭顱CT平掃及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查來確診，但報告時間較長，若不能及時發現病情的進展，將延誤治療且影響預后。而動脈粥樣硬化是缺血性腦梗死病發的主要病因之一，腦梗死的進展與斑塊不穩定性及炎癥等因素有關。一項包含3 021位參與者的研究表明，血漿高Lp?PLA2水平與短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）及輕度梗死后復發血管事件的高風險有關。法國ROSSO等［18］指出，檢測Lp?PLA2的質量和活性可為急性期腦卒中提供參考價值。

3.4 心力衰竭（HF） 目前對于急性心力衰竭的診斷，主要通過心室射血分數及B型尿鈉肽（BNP）等進行確診。但對于監測性指標，尚未明確提出。曾經有研究［19］通過對3 991例非心衰的高齡患者進行長達12年的隨訪，最終發展為心衰的有829例，發現老年人發生心衰與Lp?PLA2存在顯著相關性，并且為該病的獨立風險因素。CHARNIOT團隊的研究數據亦指出Lp?PLA2在HF患者顯著升高且與30個月病死率相關［20］。

3.5 高血壓 高血壓是心血管疾病主要危險因素之一，血壓升高與患有心血管疾病的風險呈線性相關。研究發現，難治性高血壓組患者中，血漿Lp?PLA2活性顯著增高，且血漿Lp?PLA2水平與難治性高血壓的風險具有顯著相關性，應用他汀類藥物有助于降低發病率［21］。多因素回歸分析顯示，產前血漿Lp?PLA2水平是產后高血壓子癇的獨立危險因素。ROC曲線分析表明，Lp?PLA2預測產后高血壓的敏感度達到73.2%，特異度達到86.6%［22］。

3.6 糖尿病 對于糖尿病患者，Lp?PLA2亦有檢測價值。有研究發現，糖尿病并發下肢血管病變者血清Lp?PLA2水平高于無下肢血管病變者，可以對周圍病變進行預測［23］。老年2型糖尿病患者血漿Lp?PLA2水平顯著增高［24］。治療方面，在一項14例男性的交叉研究中發現，辛伐他汀對降低糖尿病患者的血清Lp?PLA2水平優于苯扎貝特［25］。

4 Lp?PLA2的基因多態性

Lp?PLA2 編碼基因PLA2g7 位于染色體6p21.2?p12，有12個外顯子，分子量為45 kD，由441個氨基酸組成［26］。遺傳學研究表明，Lp?PLA2活性62%受基因因素影響，其表達受PLA2G7基因調控［19］。目前已確定的基因多態性位點有：5′端轉錄起始區C209G、T403C，第4外顯子上的R92H，第7外顯子上的I198T，第9外顯子上的V279F、Q281R，第11外顯子上的A379V等。研究發現，V279F位點和A379V位點的突變具有功能上的意義，與心、腦血管的疾病相關聯［26-27］。

綜上所述，隨著醫療的發展，人們對于早發現、早診斷、早治療的目標越來越重視。Lp?PLA2作為一種新型的心腦血管事件的獨立預測因子，較傳統炎癥指標相比，具有特異性、敏感性高的優勢，可對動脈粥樣硬化等疾病進行預測和評估，并且成為獨立的危險因素。Lp?PLA2對預測斑塊的破裂、血管病變的程度、判斷預后等都有非常良好的效果。檢測血漿Lp?PLA2水平亦可以在健康人群中開展。定期檢測能夠起到早期預防、排除潛在心血管疾病的重要作用。而目前通過有效手段降低血漿Lp?PLA2的水平也為新型靶點治療提出了新的挑戰，如Darapladib被證明是一種特異性Lp?PLA2抑制劑等。因此，對Lp?PLA2的研究待進一步深入，從而對疾病預防和臨床診斷提供更多幫助。

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