毛囊角化病合并多發性骨髓瘤1例

孫瑞晗 張謹宇 馬駿馳 王艷 馮文莉 馬彥

[摘要] 毛囊角化病是一種少見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，其合并并發癥或者腫瘤的病例鮮有報道。本文報道1例毛囊角化病合并多發性骨髓瘤病例，并結合文獻進行討論。

[關鍵詞] 毛囊角化??；多發性骨髓瘤；發病機制；鈣離子

[中圖分類號] R758.7；R733.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）02-0133-03

[Abstract] Darier disease is a rare autosomal dominant genetic skin disease， the merger of complications or tumor cases rarely reported. This paper reports a case of Darier disease complicating multiple myeloma， combined with the literature to discuss.

[Key words] Darier disease； Multiple myeloma； Pathogenesis； Calcium

毛囊角化病是一種常染色體顯性遺傳病，由內質網鈣泵功能缺陷導致鈣離子信號異常所致，該病比較罕見，絕大多數病例（70%）好發于青春期。多發性骨髓瘤是一種發病機制尚不明確比較常見的血液系統腫瘤，文獻報道RAS/MAPK信號轉導通路與多發性骨髓瘤細胞的異常增殖有關，而鈣離子對RAS/MAPK信號轉導通路有影響。目前尚未見毛囊角化病合并多發性骨髓瘤的相關報道，因此本文對1例毛囊角化病合并多發性骨髓瘤的病例結合文獻進行分析，現報道如下。

1臨床資料

患者男，61歲，已婚。因“頭面部、軀干多發皮疹3年余”來我科就診?；颊哂?015年無明顯誘因出現頭面部、軀干部多發性粉刺樣皮損，就診當地醫院對癥治療后無好轉，皮疹進行性加重。2016年6月漸出現雙足麻木、乏力、精細活動難以完成，不伴頭暈、惡心，無肢體活動障礙。就診于當地醫院行肌電圖誘發電位檢查，提示周圍神經損傷，予維生素B12對癥治療后癥狀略減輕，但皮損無好轉，患者未進一步診治。2017年3月無明顯誘因出現發熱，體溫高達39℃，伴咳嗽、咳痰、乏力，無咯血、胸痛、骨痛，無頭暈、頭痛，少尿、泡沫尿，頭面部、軀干部皮疹也較前加重，呈現大量多發性角化粉刺樣皮損，就診于當地醫院，診斷為“右側肺炎，皮疹性質待定”，給予“左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素”抗感染等對癥支持治療，癥狀緩解出院，但皮損仍未見明顯變化。期間上述癥狀反復出現未重視。2017年6月再次出現低熱，伴咳嗽、咳白色黏痰，乏力、四肢麻木較前明顯加重，頭面部、軀干部多發粉刺樣皮損范圍較前明顯擴大，遂來我院就診。自發病以來，患者精神食欲睡眠可，大小便正常，體重減輕20 kg。既往史：2012年因“腹股溝疝”行疝氣修補術，2013年頭顱CT示腦梗死，有輸血史，否認食物、藥物過敏史。家族中無類似病史。皮膚科檢查：頭面部密集多數針尖至小米粒大小油膩角化性丘疹、觸之有銼刀感。軀干部褐色、棕褐色斑片，其上有油膩痂屑，不易除去，散在粉刺樣皮損（圖1～4）。面部皮膚病理組織檢查：局灶性角化不全，局灶性表皮增生，細胞間水腫，顆粒層及棘層內可見圓體、谷粒，真皮淺層血管周圍可見散在淋巴細胞、中性粒細胞浸潤（封三圖9、10）。實驗室檢查：血常規示白細胞4.03×109 g/L，紅細胞2.12×1012 g/L，血紅蛋白濃度68.0 g/L，血小板139.0×109 g/L；尿常規：潛血（3+），白細胞（±），尿蛋白（2+），鏡檢紅細胞56個/μL，白細胞18/μL，管型22個/μL；尿本周蛋白：輕鏈定量K（KAP）0.74 g/L，輕鏈定量L（LAM）71.60 g/L；血生化示：白蛋白22.50 g/L，球蛋白92.20 g/L，β2-微球蛋白5.94 mg/L；腎功能示：尿素氮3.50 mmol/L，肌酐57 μmol/L，尿微量白蛋白 46.33 μg/mL；血清M蛋白：IgG 112 g/L，IgA 0.07 g/L，IgM 0.11 g/L；C-反應蛋白86.20 mg/L；血沉 120 mm/h；骨髓象示增生活躍，粒系占30.5%，紅系占3%，漿細胞占55.5%；骨髓活檢示骨髓增生大致正常，漿細胞比例增高為55.5%，提示漿細胞腫瘤；免疫分型示原始細胞占0.8%，39.3%有核細胞的LAIP為CD38+CD138-CD56+CD19-CD117少部分+ckappa-clambda-CD45-，FISH示分析200個間期細胞，被檢測靶基因P53、lp21、RB1、 D13S319的異常信號模式均大于正常閾值，IGH的異常信號模式陽性率在閾值范圍內；染色體示46，XY；EB病毒DNA陽性（+）3.33×103 IU/L；影像學檢查：胸部正位片示右側第4后肋近迂回部溶骨性骨破壞伴周圍軟組織影，右下肺炎癥。胸部CT示右部胸壁軟組織密度影，惡性程度大，雙肺下葉炎癥改變，右肺中央鈣化灶形成，G試驗結果105.3 pg/L；全身骨掃描（99 mTcO4-MDP）示前后位像可見四肢長骨關節及手足部小關節對稱性顯像劑分布異常濃聚，右側第3后肋骨質代謝異?；钴S，考慮骨惡變可能，多關節骨質代謝異?；钴S；肌電圖示多發性周圍神經重度不全損害。診斷：毛囊角化病，多發性骨髓瘤IgG-λ型ⅢA（DS分期）/ Ⅲ期（ISS分期）；髓外浸潤；周圍神經?。环尾扛腥?；EB病毒感染。治療：給予BD方案化療、抗感染等內科對癥支持治療；皮膚科對癥給予口服維胺脂膠囊25 mg，3次/d，煙酰胺 100 mg，3次/d，丙酸氟替卡松，維A酸乳膏交替外用治療。預后：面部、軀干、四肢皮疹基本脫落，未見新發皮疹，化療、抗感染治療后，發熱、咳嗽、四肢麻木等不適癥狀較前明顯好轉。

2討論

毛囊角化病（Darier 病）是一種少見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，盡管有遺傳特征，47%的患者沒有任何家族史，且家系中并非每代均有發病[1-4]。臨床表現以軀干上部角化性丘疹、指甲縱紋的皮膚黏膜損害為特征。本病由于肌漿/內質網鈣離子ATP酶2b亞型（SERCA2b）功能缺陷引起細胞內尤其是內質網鈣離子信號異常所致，導致基底層上細胞粘合性喪失（棘層松解），并誘導細胞凋亡（角化不良）[5-7]。皮損特點為沿毛囊分布的棕褐色丘疹，表面覆有油膩性痂皮并伴有惡臭。約70%患者發病年齡在6～20歲，青春期是一個高發期（11～15歲）。皮損主要為紅色至褐色的角化性丘疹，有時上覆痂皮，分布傾向于軀干皮脂溢出部位、頭皮、面部和側頸部。根據文獻報道，臨床表型除典型的脂溢性毛囊角化病以外，還可見到一些少見類型的毛囊角化病包括過度增生型、水泡-大皰型、粉刺型、肢體末端型、直線型、出血型。而本病表型屬于粉刺型。毛囊角化病最常見的合并癥為感染，如細菌、真菌和病毒感染。有研究僅報道數例發生于毛囊角化病背景中的惡性腫瘤，包括基底細胞癌和鱗癌、乳房Paget病等[8，9]。而多發性骨髓瘤是一種比較常見的血液系統腫瘤，病因尚不明確[10]。RAS或FGFR3的活化突變與意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥向多發性骨髓瘤進展有關。這一進展過程中的某一分子事件可以通過加強腫瘤細胞生長、破骨細胞生成和血管新生等途徑介導溶骨性損害[11]。IL-6R可以激活多發性骨髓瘤細胞STAT3，但MAPK可以通過IL-6R非依賴途徑激活，RAS/MAPK信號傳導通路能誘導多發性骨髓瘤細胞的增殖和凋亡[12]，MAPK的反義寡核苷酸可抑制IL-6誘導的細胞增殖[13]。而鈣離子信號頻率對RAS/MAPK信號轉導途徑的級聯調控有顯著影響。Ras-GTP與增加的Ca2+振蕩周期存在負相關性；因而MAPK級聯反應活性與Ca2+振蕩周期之間存在負相關作用[14]。在細胞內80%～90%的鈣儲存在鈣庫中，內質網是細胞主要的鈣庫[15]。本例患者61歲，發病年齡不屬于常見報道的青春期，并且目前尚未發現Darier病的家族史，目前該病合并多發性骨髓瘤，尚未見有報道。而Darier病是由內質網鈣離子信號異常所致，該異常由于ATP2A2基因突變造成內質網鈣泵（SERCA2b）功能異常，細胞質中的鈣離子不能進入內質網，使內質網的鈣離子減少，細胞質鈣離子增多，增多的鈣離子可能影響MAPK級聯反應，作為信號通路的MAPK級聯反應也可能使IL-6誘導的多發性骨髓瘤細胞增生異常導致疾病的發生，進而提示兩病之間可能關聯緊密，具體關系尚需要更多病例進一步觀察研究。

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（收稿日期：2017-10-19）