兒童難治性化膿性腦膜炎的影響因素研究

杜開(kāi)先，霍愛(ài)香*，賈天明，禚志紅，關(guān)靜，高麗佳，李曼曼，張華玲

本文要點(diǎn)：

化膿性腦膜炎是小兒常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，起病急，病情進(jìn)展迅速，如不早期診斷、及時(shí)治療，其死亡率與致殘率較高。及時(shí)識(shí)別識(shí)別難治性化膿性腦膜炎的高危因素，并給予其強(qiáng)有力抗感染治療，對(duì)于小兒化膿性腦膜炎的預(yù)后具有重要的臨床意義。本文回顧性分析了80例化膿性腦膜炎患兒的臨床流行病學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起、發(fā)病至體溫正常的時(shí)間長(zhǎng)、高CRP、高腦脊液生化ADA水平的患兒更易發(fā)展為難治性化膿性腦膜炎。本文雖屬回顧性研究，但立題實(shí)用，緊密結(jié)合臨床，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、資料齊全，故研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐，尤其是對(duì)臨床上識(shí)別和治療難治性化膿性腦膜炎具有一定參考價(jià)值。

化膿性腦膜炎是兒童常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，起病急，發(fā)展快，病情重，是新生兒及兒童死亡的重要原因［1］。其中有部分化膿性腦膜炎治療曲折，導(dǎo)致患兒病程較長(zhǎng)、住院天數(shù)增加，并發(fā)癥或后遺癥發(fā)生率高，甚至需進(jìn)一步行外科手術(shù)治療，給患兒家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。此類(lèi)化膿性腦膜炎如不能快速確診、及時(shí)評(píng)估高危因素就不能給予最佳的綜合治療方案，常會(huì)延誤病情，易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如：感音性耳聾、運(yùn)動(dòng)障礙、驚厥、顱腔積液、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等，預(yù)后較差［2］，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。可見(jiàn)早期識(shí)別難治性化膿性腦膜炎的高危因素并對(duì)其進(jìn)行積極、充分、有效的治療，對(duì)降低化膿性腦膜炎患兒死亡率、致殘率具有重要臨床指導(dǎo)意義［3］。本研究旨在探討兒童難治性化膿性腦膜炎影響因素，以期為化膿性腦膜炎的診治提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月—2017年6月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院部收治的化膿性腦膜炎患兒80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合兒童化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：突起高熱、頭痛、嘔吐，有不同程度的意識(shí)障礙、抽搐，表現(xiàn)為激惹、不安、目光凝視；腦膜刺激征及顱內(nèi)壓增高，有前囟飽滿、顱縫增寬；腦脊液檢查中白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞500×106/L，分類(lèi)以中性粒細(xì)胞為主，蛋白質(zhì)含量明顯增高，糖或氯化物（CL）含量明顯降低［4］；（2）經(jīng)住院檢查、治療，能排除其他顱內(nèi)感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎及隱球菌性腦膜炎；（2）不能排除其他原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。按照難治性化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，將納入患兒分為難治性化膿性腦膜炎組30例和普通性化膿性腦膜炎組50例。本研究納入患兒及家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 通過(guò)查閱病歷收集兩組患兒的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、民族、發(fā)病季節(jié)、有無(wú)前驅(qū)感染、起病初臨床表現(xiàn)、發(fā)病至確診的時(shí)間、發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間、體溫反復(fù)情況、顱腦影像學(xué)改變情況。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 于清晨抽取兩組患兒空腹靜脈血，送本院檢驗(yàn)科檢測(cè)血培養(yǎng)、血常規(guī)〔WBC、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（N）、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)（L）〕、C反應(yīng)蛋白（CRP）；同期抽取患兒腦脊液檢測(cè)腦脊液常規(guī)（蛋白定性、細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞比例、雙核細(xì)胞比例）、腦脊液生化〔腺苷脫氨酶（ADA）、葡萄糖（GLU）、乳酸脫氫酶（LDH）、CL、蛋白定量〕、腦脊液培養(yǎng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)；影響因素分析采用多因素逐步Logistics回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組患者性別，年齡，體質(zhì)量，民族，是否有前驅(qū)感染，起病初臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、精神差／嗜睡、頭痛/嘔吐、抽搐，發(fā)病至確診時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者發(fā)病季節(jié)，起病初臨床表現(xiàn)為煩躁/拒乳、前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間，體溫反復(fù)，顱腦影像學(xué)改變比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組患者血培養(yǎng)，血常規(guī)N、L，腦脊液常規(guī)單核、多核細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者血常規(guī)WBC，CRP，腦脊液常規(guī)蛋白定性、細(xì)胞總數(shù)，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量，腦脊液培養(yǎng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 難治性化膿性腦膜炎影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析 以是否患難治性化膿性腦膜炎為因變量（賦值：是=1，否=0），根據(jù)單因素分析中結(jié)果并結(jié)合臨床實(shí)際情況選擇10個(gè)指標(biāo)為自變量，包括起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間，體溫反復(fù)發(fā)生，CRP，腦脊液常規(guī)細(xì)胞總數(shù)，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量〔賦值：除起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起，是=1、否=0，體溫反復(fù)發(fā)生，是=1、否=0，其他變量以實(shí)際值納入〕，進(jìn)行多因素逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起、發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間、CRP、腦脊液生化ADA為患難治性化膿性腦膜炎的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Baseline characteristics of the two groups

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較Table 2 Laboratory findings of the two groups

表3 難治性化膿性腦膜炎高危因素的多因素逐步Logistic回歸分析Table 3 Multivariate stepwise logistic regression analysis of the high-risk factors for RPM in children

3 討論

化膿性腦膜炎是因各種化膿性細(xì)菌感染入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的化膿性腦膜炎性病變，以發(fā)熱、顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征以及腦脊液膿性改變?yōu)橹饕R床特征［6］，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,后遺癥發(fā)生率高［7-10］。近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，兒童化膿性腦膜炎的病死率已明顯下降，但總體預(yù)后仍不容樂(lè)觀。多個(gè)臨床流行病學(xué)研究資料表明［1，11-13］，在發(fā)達(dá)國(guó)家，兒童化膿性腦膜炎死亡率＜5%，后遺癥發(fā)生率為15%～20%，然而在發(fā)展中國(guó)家，兒童化膿性腦膜炎死亡率可達(dá)12%～50%，后遺癥發(fā)生率25%～50%［14］。并且，隨著年齡增長(zhǎng)，許多化膿性腦膜炎患兒遺留的神經(jīng)功能障礙持續(xù)存在至青春期［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)，化膿性腦膜炎高發(fā)病率和死亡率的原因主要為.新生兒期發(fā)病；欠發(fā)達(dá)地區(qū)；致病菌為肺炎鏈球菌或革蘭陰性桿菌；入院時(shí)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度；耐藥菌感染；對(duì)化膿性腦膜炎發(fā)病機(jī)理的不完全認(rèn)識(shí)［15-17］。因此，探討化膿性腦膜炎難治的高危因素，預(yù)防并采取充分有效的治療措施對(duì)降低化膿性腦膜炎死亡率和致殘率具有重要臨床指導(dǎo)意義。

本研究對(duì)不同化膿性腦膜炎患兒的多項(xiàng)臨床資料進(jìn)行收集、整理，經(jīng)單因素統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，兩組患者發(fā)病季節(jié)、起病初臨床表現(xiàn)煩躁/拒乳、前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間，體溫反復(fù)，顱腦影像學(xué)，血常規(guī)WBC、CRP，腦脊液常規(guī)細(xì)胞總數(shù)、蛋白定性，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量，腦脊液培養(yǎng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并發(fā)現(xiàn)前驅(qū)感染以呼吸道感染及消化道感染常見(jiàn)，但兩組患者前驅(qū)感染率均低于25%，且兩組患兒前驅(qū)感染比較無(wú)差異，考慮可能是與收集病例數(shù)量有限相關(guān)。病初臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、精神差/嗜睡、抽搐最常見(jiàn)，而煩躁/拒乳、前囟隆起更常見(jiàn)于嬰幼兒化膿性腦膜炎。研究發(fā)現(xiàn)，普通性化膿性腦膜炎組體溫恢復(fù)的時(shí)間平均為9～10 d，難治性化膿性腦膜炎組體溫恢復(fù)的時(shí)間平均為20 d。難治性化膿性腦膜炎組與普通性化膿性腦膜炎組比較發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間均有明顯的滯后，說(shuō)明難治性化膿性腦膜炎組患兒感染中毒等全身炎性反應(yīng)較重。難治性化膿性腦膜炎患兒中83.3%住院期間查顱腦磁共振或顱腦CT出現(xiàn)硬膜下積液、腦實(shí)質(zhì)異常信號(hào)、顱腔積液、腦萎縮、腦軟化、腦室擴(kuò)張等異常表現(xiàn)，往往提示存在并發(fā)癥或后遺癥，嚴(yán)重時(shí)需進(jìn)一步手術(shù)治療。難治性化膿性腦膜炎的血培養(yǎng)的陽(yáng)性率高于普通性化膿性腦膜炎的血培養(yǎng)陽(yáng)性率，但考慮由于部分患兒輾轉(zhuǎn)就診，抗生素應(yīng)用前未能及時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)，而導(dǎo)致血培養(yǎng)陽(yáng)性率降低，致使兩組間的數(shù)據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查提示血常規(guī)中WBC在難治性化膿性腦膜炎組中位數(shù)為17.7×109/L，普通性化膿性腦膜炎組中位數(shù)為12.33×109/L，而C反應(yīng)蛋白在難治性化膿性腦膜炎組中位數(shù)為12.2 mg/L，明顯高于普通性化膿性腦膜炎組中位數(shù)4.2 mg/L，這些結(jié)果均提示炎性指標(biāo)的高低可能是難治性化膿性腦膜炎的高危因素之一。難治性化膿性腦膜炎組腦脊液細(xì)胞數(shù)高達(dá)675×106/L較普通性化膿性腦膜炎組高5倍以上，且腦脊液生化中ADA、LDH、蛋白量也均低于普通性化膿性腦膜炎組，難治性化膿性腦膜炎組蛋白定性常見(jiàn)為++/+++，而普通性化膿性腦膜炎組為+/++。難治性化膿性腦膜炎患兒腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率也低于普通性化膿性腦膜炎患兒腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率。其中，腦脊液病原菌培養(yǎng)中以肺炎鏈球菌為主，相關(guān)研究表明肺炎鏈球菌是最常見(jiàn)的致病菌之一，近年來(lái)關(guān)于耐藥性肺炎鏈球菌的報(bào)道逐漸增加，肺炎鏈球菌感染也是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡的主要因素［17］。考慮以上因素可能提示與患兒化膿性腦膜炎是否難治有一定相關(guān)性。納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義單因素中的起病初臨床表現(xiàn)：前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間，體溫反復(fù)發(fā)生率，CRP，腦脊液常規(guī)細(xì)胞總數(shù)，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量為自變量，進(jìn)行多因素逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間、CRP、腦脊液生化ADA與難治性化膿性腦膜炎呈正相關(guān)，即發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間越長(zhǎng)、CRP值越高、腦脊液生化中的ADA值越高越有可能提示系難治性化膿性腦膜炎，其中前囟隆起經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析差異雖有意義，但呈負(fù)相關(guān)，考慮只有低年齡組患兒才有該表現(xiàn)，不能代表所有患兒，故暫不考慮臨床意義。

總之，化膿性腦膜炎致殘致死率高，早期合理應(yīng)用敏感抗菌藥物是治療的關(guān)鍵。本課題嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)回顧性分析全面比較難治性化膿性腦膜炎與普通性化膿性腦膜炎發(fā)病季節(jié)、起病初部分臨床表現(xiàn)、發(fā)病至確診的時(shí)間、發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間、體溫是否反復(fù)、影像學(xué)改變、血常規(guī)、腦脊液等方面的差異。發(fā)現(xiàn)難治性化膿性腦膜炎往往發(fā)病至體溫恢復(fù)的時(shí)間長(zhǎng)于普通性化膿性腦膜炎組，且炎性指標(biāo)、腦脊液生化中ADA量均與難治性化膿性腦膜炎呈正相關(guān)，這給臨床醫(yī)師早期識(shí)別難治性化膿性腦膜炎，采取恰當(dāng)治療措施及判斷預(yù)后提供了依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：杜開(kāi)先負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；杜開(kāi)先、賈天明、禚志紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；霍愛(ài)香、關(guān)靜進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；霍愛(ài)香、高麗佳、李曼曼、張華玲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；霍愛(ài)香進(jìn)行數(shù)據(jù)整理統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、英文的修訂；杜開(kāi)先、霍愛(ài)香進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文、論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。

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