長療程西那卡塞治療維持性血液透析患者難治性繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的臨床觀察

周凌輝 ，張恒遠 ，裴娟 ，程翱 ，張燕林 *

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是血液透析患者最常見的并發癥之一，尤其是對伴有高鈣血癥和/或高磷血癥，傳統藥物治療無效的難治性SHPT〔血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞800 pg/ml〕患者，建議采用甲狀旁腺切除術治療［1］。但隨著患者年齡增長及血液透析時間延長，部分患者無法耐受或不愿意接受手術治療。新型治療SHPT藥物擬鈣劑西那卡塞于2015年在我國上市，為該部分患者提供了新的治療策略，既往研究顯示，西那卡塞已成功應用于控制血液透析患者SHPT，并能降低甲狀旁腺切除術的風險［2］，但其在我國人群中長期應用效果報道較少。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2017年3月在廈門大學附屬第一醫院治療的合并難治性SHPT的維持性血液透析患者11例為研究對象，其中男6例，女5例；年齡50～83歲，平均年齡（69.4±11.0）歲；透析齡4.7～18.4年，平均透析齡（8.0±3.7）年；甲狀旁腺結節1個2例，2個7例，3個2例；原發病為慢性腎炎6例，糖尿病腎病3例，高血壓腎損害2例。排除標準：血清鈣離子濃度＜2.1 mmol/L，肝臟受損（西那卡塞主要在肝臟代謝），以及對西那卡塞過敏。

1.2 治療方法 西那卡塞〔協和發酵麒麟株式會社生產，協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司分裝，劑型25.0 mg/片〕初始劑量為25.0 mg/d，晚餐后口服，每4周根據iPTH、血鈣、血磷檢查結果調整劑量，調整范圍為加減12.5～25.0 mg/d，最大用藥量不超過100.0 mg/d，治療目標為iPTH在150～300 pg/ml。血鈣＜1.8 mmol/L，且出現低鈣癥狀，如感覺異常、肌痛、手足抽搐時停用西那卡塞。

患者血鈣（參考范圍2.1～2.5 mmol/L）、血磷（參考范圍1.13～1.78 mmol/L）降至參考范圍后，決定是否聯用骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司，劑型0.25 μg/片），初始用量為0.25 μg/次，3次/周，透析后當日睡前口服，并根據檢查結果調整用量，調整范圍為加減0.25 μg /次。未使用其他降低iPTH的藥物，磷結合劑的使用不受限制。

患者血液透析3次/周，4 h/次，均使用鈣離子濃度為0.75 mmol/L的碳酸氫鹽透析液，透析液流量、透析泵控血流量等與西那卡塞使用前相同。

1.3 監測指標 治療期間，前12周每隔4周檢測iPTH、血鈣、血磷水平，此后每隔12周檢測；每隔12周檢測堿性磷酸酶（ALP）、血清清蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、尿素、血肌酐水平。iPTH的檢測采用化學發光法（西門子iPTH測定試劑盒，IMMULITE 1000化學發光免疫分析儀），余指標采用HITACHI 7600-020全自動大型生化分析測定儀檢測。每隔4周記錄西那卡塞、骨化三醇劑量。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，治療前后比較采用單變量的重復測量方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例一覽 11例患者初始iPTH水平為（1 375±352）pg/ml，末期為（245±82） pg/ml，達標均值為（243±47）pg/ml，首次達標時間為12～84周；西那卡塞最大劑量（46.3±20.4） mg/d，末期劑量（20.0±13.4） mg/d，最大劑量治療時間4～36周（見表1）；10例患者聯用骨化三醇。西那卡塞劑量在第8周達到最大，較初始劑量明顯增加，在第60～84周時下降至初始劑量。骨化三醇劑量在第36～84周較初始劑量明顯增加（見圖1）。

2.2 監測指標 患者治療后各周iPTH、血鈣、血磷水平均低于初始水平，治療后第60～84周ALP水平低于初始水平，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前后ALB、Hb、尿素、血肌酐水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

傳統治療SHPT的藥物是各種活性維生素D，最常用的是骨化三醇。雖然其治療可能會降低iPTH，但可升高血鈣和血磷水平，加重患者軟組織和心血管鈣化。而擬鈣劑類藥物西那卡塞不僅降低iPTH水平，同時也能適度降低血鈣和血磷水平。西那卡塞是一種Ⅱ型擬鈣劑，其作為甲狀旁腺細胞表面上的鈣敏感受體（Calcium sensing receptor，CaSR）的變構激活劑，降低CaSR活化的閾值并增強信號傳導，以增加其對細胞外鈣離子的敏感性及減少iPTH分泌［3］。同時，西那卡塞是變構的激活劑而不是CaSR激動劑，不會使原CaSR的密度和親和力改變，因此，原CaSR仍可不斷感受血鈣水平的增加，反應性減少iPTH的分泌。因此，西那卡塞具有持續性療效，一項長達3年的研究顯示，西那卡塞能長期降低iPTH水平，而不增加血鈣、血磷水平及鈣磷乘積［4］。

表1 11例患者治療期間iPTH水平及西那卡塞劑量變化Table 1 Changes in iPTH level and cinacalcet dose in 11 maintenance hemodialysis patients during treatment

表2 患者治療期間監測指標變化（x±s，n=11）Table 2 Changes in laboratory indicators during treatment

圖1 治療期間西那卡塞和骨化三醇劑量變化Figure 1 Changes in dose of cinacalcet and calcitriol during treatment

研究發現，基線iPTH水平越高，西那卡塞治療后達目標值的比例越低，提示iPTH水平可能與疾病嚴重程度有關［4］。ALHARTHI等［5］發現，如果患者iPTH水平在300～500 pg/ml時應用西那卡塞治療，80%的患者在6個月內達到治療目標（iPTH為100～300 pg/ml），而iPTH水平＞800 pg/ml的患者，常需要24個月后才能達到相同的目標，且部分患者仍無法達到治療目標。KOMABA等［6］觀察到甲狀旁腺體積也影響西那卡塞的治療效果，相對于體積≥500 mm3者，體積＜500 mm3的SHPT患者達到預定目標iPTH＜180 pg/ml的比例較高。本研究患者均為難治性SHPT患者，有明顯的甲狀旁腺增生，雖未進行甲狀旁腺結節體積的測量，但治療前iPTH平均水平高達1 375 pg/ml，故達到目標值的治療時間較長，首次達標的平均時間為48周，且達標后iPTH水平仍有波動；同時發現，首次達標時間似乎與iPTH水平相關，iPTH水平較低者首次達標時間也較短。HIRAI等［7］進行的持續12個月的西那卡塞治療效果觀察顯示，治療前無結節性增生且腺體＜500 mm3者治療期間iPTH水平能持續下降，而治療前伴結節性增生且腺體≥500 mm3者治療期間iPTH水平波動明顯，與治療第3個月比較，第6個月時iPTH水平反而出現上升，并持續到第12個月。推測原因為，SHPT患者甲狀旁腺細胞CaSR表達降低，尤其是結節性增生患者，西那卡塞可以在3～6個月的時間內上調CaSR表達，發揮降低iPTH的作用，6個月后西那卡塞的作用下降，結節性甲狀旁腺增生患者出現該現象尚無法解釋。本研究觀察到類似情況，西那卡塞治療第4周iPTH水平反而低于第8、12周，增加西那卡塞的用量并持續治療直到第24周iPTH水平才進行性下降，該現象是否與西那卡塞加量能持續上調CaSR表達相關，又或為聯用骨化三醇的協同作用所致，目前尚不明確。

SHPT導致的腎性骨營養不良包括3種類型，即高iPTH水平的高轉運型骨病的囊狀纖維骨炎，低iPTH水平相關的無動力性骨病，以及混合型骨?。?］。臨床上最常見的是高iPTH導致的骨病，無動力性骨病及混合型骨病常為不規范使用活性維生素D所致。本研究顯示，治療第60周后，患者ALP水平出現下降，提示骨病有所改善。EVOLVE研究中發現，基線水平較高的骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）提示較高的骨轉運，與較高的臨床骨折發生率相關，在64個月的隨訪中，西那卡塞組平均用藥時間為21.2個月，使臨床骨折率降低16%～29%，尤其是髖部骨折風險降低32%［9］。ALHARTHI等［5］及 SILVERSTEIN 等［10］研究顯示，西那卡塞治療后ALP水平出現明顯下降，前者研究ALP水平下降的幅度超過了66%。西那卡塞可減少iPTH的釋放，改善SHPT，從而減少臨床骨折率。目前已經證明，西那卡塞不僅能改善慢性腎臟?。–KD）患者各種血清生化指標，也能降低甲狀旁腺切除術概率、病理性骨折和與心血管并發癥相關的住院率［11］。本研究隨訪期間無患者因骨折或需甲狀旁腺切除而住院。

證據表明，慢性腎衰竭狀態下，甲狀旁腺增生是SHPT的重要組成部分，而擬鈣劑可以阻礙甲狀旁腺增生的發展。CaSR的激活不僅減少激素分泌，也能減少甲狀旁腺細胞增殖［12］。即便對甲狀旁腺腺體明顯擴大的中重度SHPT，西那卡塞不僅能有效降低血清iPTH水平，并能減少甲狀旁腺體積。目前認為可能的機制是，合成iPTH減少導致細胞體積縮小，以及促進細胞凋亡導致細胞數量減少［10］。本研究雖未對治療前后腺體體積進行測量，但似乎可以解釋，隨著治療時間延長，多數患者維持期西那卡塞使用劑量遠低于最大劑量，甚至低于初始劑量，可能與西那卡塞長期治療能誘導腺體萎縮并降低腺體功能相關。

至今，各種維生素D制劑仍是抑制CKD患者SHPT分泌iPTH的主要治療藥物，其是通過甲狀旁腺細胞上的維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）的激活直接實現。然而，甲狀旁腺增生的發展與VDR、CaSR的下調相關［13］。有臨床研究表明，通過超聲檢查甲狀旁腺體積，如體積評估＞500 mm3，被認為是維生素D治療低反應性指標［14］。超常增生的甲狀旁腺對維生素D的治療是無效的，反而因維生素D刺激腸吸收鈣和磷，導致高鈣、高磷血癥，對血液透析患者極為不利。最近研究表明，聯合西那卡塞和低劑量維生素D治療可能是治療SHPT的有效策略，其療效互補，在控制iPTH的同時，也能維持血清鈣、磷平衡［15］?；A實驗表明，維生素D增加靶細胞CaSR的表達，而擬鈣劑也能增加VDR的表達，這種相互作用是二者聯合使用治療SHPT的臨床基礎［16］。MEOLA等［17］發現，經過12～18個月的聯合治療后，超聲提示增生的甲狀旁腺結構逐漸變化，體積≥500 mm3的腺體有傾向顯示出囊性變性的消聲現象，而體積＜500 mm3腺體變化更大，超聲顯示從低回聲（表明具有豐富的細胞性增生）轉變為高回聲（表明增加了靜止的脂肪細胞數量），同時腺體血流變得稀少，部分腺體體積變小，接近正常甲狀旁腺，與甲狀腺實質無法區分，此時提示低劑量的西那卡塞治療足以取得良好效果。本研究10例聯合使用骨化三醇的患者顯示，隨治療時間的延長，西那卡塞劑量逐漸減少，而骨化三醇的劑量逐漸增加，盡管也可能與當前患者需自費使用西那卡塞的現況相關，但是聯合治療的優勢是顯而易見的。

綜上所述，西那卡塞是治療SHPT的有效藥物，不僅能降低iPTH水平，也能維持血清鈣、磷平衡，早期治療效果更佳；對于難治性SHPT，采用有效劑量的西那卡塞、足夠長的療程才能達到治療靶目標，與活性維生素D的聯合治療是目前最佳方案。

作者貢獻：周凌輝進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；張恒遠、裴娟、程翱進行數據收集、整理；周凌輝、裴娟進行論文的修訂；張燕林負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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