化濕解毒湯聯合重組人干擾素α-2b對LEEP術后合并高危型HPV感染高級別CIN患者臨床轉歸的影響

周小紅

(江蘇省常州市武進中醫醫院，江蘇 常州 213161)

宮頸上皮內瘤變(CIN)是宮頸癌癌前病變之一，其中Ⅱ～Ⅲ級屬于高級別病變，超過30%可在10年內進展為宮頸癌，嚴重威脅生命安全[1]。流行病學報道顯示，合并高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染后12～24個月皆可出現CIN病變，而最終發展為宮頸癌比例更接近50%[2]。目前西醫對于合并HR-HPV感染CIN患者推薦采用LEEP術治療，具有微創、操作簡便、可行術后病理診斷及術后恢復快等優勢，但病毒清除率僅為60%～80%，15%～30%存在病灶殘留復發問題，嚴重影響近遠期臨床效果[3]。祖國傳統醫學認為合并HR-HPV感染CIN可歸于“帶下病”“赤白帶”范疇，而濕熱邪毒內侵是致病主要因素，給予中醫藥輔助治療可有效提高病毒清除效果，降低遠期進展為宮頸癌的風險[4]。2014年4月—2016年4月，筆者觀察了化濕解毒湯聯合重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊對LEEP術后合并HR-HPV感染高級別CIN患者臨床轉歸的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時期收治的LEEP術后合并HR-HPV感染高級別CIN患者100例，均符合《宮頸病變與宮頸癌》[5]和《中醫婦科學》[6]診斷標準，經手術病理活檢確診，CIN Ⅱ～Ⅲ級，年齡18～65歲，HR-HPV陽性；排除有LEEP手術禁忌證者，合并生殖系統感染、宮頸其他病變、血液系統疾病、月經失調、肝腎功能障礙者，妊娠哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機分為2組：對照組50例，年齡24～63(40.72±5.96)歲；病程3～7(5.12±1.96)年；CIN分級Ⅱ級29例，Ⅲ級21例。觀察組50例，年齡25～61(40.64±5.92)歲；病程3～8(5.19±1.98)年；CIN分級Ⅱ級31例，Ⅲ級19例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 2組患者均于月經干凈后4～7 d行LEEP術治療，常規擺放膀胱截石位，切除深度1.5～2.5 cm，切除范圍以超過碘染色區3～5 mm為宜；對照組術后3 d給予重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術有限公司生產，國藥準字S20050075，規格：80萬IU)于陰道后穹隆處放置，1次/d。觀察組則在對照組治療基礎上加化濕解毒湯治療，組方：黃柏20 g、蒼術15 g、生薏苡仁15 g、川牛膝15 g、黨參15 g、白術15 g、茯苓15 g、苦參15 g、紅藤15 g、白花蛇舌草15 g、甘草8 g，每天1劑，水煎早晚分服。2組患者治療時間均為3個月經周期，月經期間停用。

1.3觀察指標 ①治療前后依據《中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分》[7]計算帶下量多、外陰瘙癢或痛、小腹脹痛、舌紅苔黃膩、脈滑數各項評分，分值越高提示癥狀越嚴重。②治療前后采用第二代雜交捕獲法檢測HR-HPV病毒載量，強度用相對光單位(RLUs)衡量，待檢標本的病毒載量用標本的RLU測量值與RLU陽性對照組(CO)的比值來判定。③采用酶聯免疫吸附法檢測宮頸灌洗液中IFN-γ、IL-10、IL-12、IL-2及IL-4水平。④采用免疫組織化學SP法檢測宮頸組織中Survivin和Ki-67表達情況，計算陽性表達率。⑤治療結束后根據以下標準評估2組臨床療效。顯效：宮頸糜爛面縮小超過2/3，主要證候評分減分率>75%；有效：宮頸糜爛面縮小1/3～2/3，主要證候評分減分率為51%～75%；無效：未達上述標準[7]。⑥隨訪6個月和12個月HR-HPV轉陰例數，以相對光單位長度/陽性對照<1作為轉陰標準[8]。

1.4統計學方法 選擇SPSS 20.0軟件進行數據處理；計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；計數資料采用2檢驗；檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.12組治療前后主要證候評分比較 2組治療后帶下量多、外陰瘙癢或痛、小腹脹痛、舌紅苔黃膩及脈滑數評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后HR-HPV病毒載量比較 2組治療后HR-HPV病毒載量均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后HR-HPV病毒載量顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后主要證候評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后HR-HPV病毒載量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后宮頸灌洗液中IFN-γ和炎性細胞因子水平比較 2組治療后IFN-γ和IL-12、IL-2水平均顯著提高(P均<0.05)，IL-10、IL-4水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后宮頸組織中Survivin和Ki-67陽性表達率比較 2組治療后Survivin和Ki-67陽性表達率均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后宮頸灌洗液中IFN-γ和炎性細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后宮頸組織中Survivin和Ki-67陽性表達率比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.62組HR-HPV轉陰率比較 對照組隨訪6個月和12個月HR-HPV轉陰率分別為64%(32/50)和78%(39/50)，觀察組分別為84%(42/50)和96%(48/50)，觀察組隨訪6個月和12個月HR-HPV轉陰率均顯著高于對照組(P均<0.05)。

3 討 論

中國疾病預防與控制中心制定性傳播疾病治療指南認為對于合并HR-HPV感染CIN患者應及時進行病變切除，避免遠期進展為浸潤性癌風險[8]。已有研究顯示，病毒負荷、年齡、吸煙、頸管有無累及、病變累及象限數目均是影響CIN患者術后臨床轉歸重要因素[9]。目前CIN發病機制尚未徹底闡明，其中細胞增殖指標和Th1/Th2平衡紊亂在病情進展過程中發揮著關鍵作用[10]。Survivin是目前已發現最強凋亡抑制性蛋白，可通過調節CDK4因子水平，干擾Fas介導細胞凋亡，繼而阻斷細胞分裂增殖進程；其在低分化組織中高表達，與宮頸癌發生風險密切相關。Ki-67能夠反映腫瘤細胞增殖活性，隨著腫瘤惡性程度提高，其陽性比例顯著增加[11]。相關研究顯示，持續HPV感染可導致陰道免疫微環境異常，反映在Th1/Th2細胞分化和表達異常，在Th1細胞功能下降而Th2細胞處于優勢水平下，CIN病情可持續進展，遠期發生宮頸癌比例顯著提高[12]。

LEEP術是西醫治療CIN最為常用方案之一，但術后易出現病灶殘留和高病毒負荷，易復發。目前對于LEEP術后HPV感染預防和清除尚無特效治療手段，多采用局部免疫治療和物理干預，病毒清除效果較差[13]。中醫認為合并HR-HPV感染高級別CIN基本病機為脾虛、肝郁及腎虧[14]；而濕熱毒邪則為標實所在，內侵臟腑加重脾腎虧虛、肝氣郁積，日久則邪毒瘀于沖任則發為本病；其中濕屬陰邪，黏膩重濁下襲陰位，辨證分型多屬濕邪下注型[15]，故中醫治療該病當以健脾利濕、祛毒止帶為主。本研究所用化濕解毒湯組方中黃柏清熱燥濕，黃柏提取物可有效干擾HPV核酸和病毒蛋白合成，提高病毒清除效果[16]；蒼術健脾化濁；生薏苡仁利濕益氣，能夠誘導HPV感染CIN及宮頸癌細胞凋亡，抑制HPV中E6和E7蛋白轉錄[17]；川牛膝通經散瘀；黨參大補元氣；白術健脾化濕；茯苓燥濕利水；苦參祛風清熱，其所含苦參堿成分具有改善機體免疫系統功能，促進HPV感染清除及改善宮頸局部免疫微環境等多種作用[18]；紅藤活血敗毒；白花蛇舌草利水清熱；甘草調和諸藥。諸藥合用共奏清濕熱、化瘀毒及健脾氣之功效。

本研究結果顯示，觀察組治療后帶下量多、外陰瘙癢或痛、小腹脹痛、舌紅苔黃膩、脈滑數評分，HR-HPV病毒載量，宮頸灌洗液中IL-10、IL-4水平及宮頸組織中Survivin、Ki-67陽性表達率均顯著低于對照組，宮頸灌洗液中IFN-γ、IL-12和IL-2水平均顯著高于對照組；且觀察組治療總有效率、隨訪6個月和12個月HR-HPV轉陰率均顯著高于對照組。提示化濕解毒湯聯合重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊輔助治療LEEP術后合并HR-HPV感染高級別CIN患者可有效減輕相關癥狀體征，抑制病毒增殖復制，調節Th1/Th2平衡，抑制腫瘤細胞增殖，且有助于促進HPV轉陰。

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