自擬加味二陳湯調控咳嗽變異性哮喘患者氣道神經源性炎癥的作用機制研究

李才元

(甘肅省武威市人民醫院，甘肅 武威 733000)

咳嗽變異性哮喘(CVA)是臨床比較常見的一種呼吸道疾病，是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型哮喘，具有較高發病率，嚴重威脅人類健康。相關研究表明，30%～40%的CVA患者最終會發展為典型的支氣管哮喘[1]，給家庭及社會造成沉重的負擔。目前，臨床常采用支氣管擴張劑、糖皮質激素及白三稀受體拮抗劑等藥物對CVA患者進行治療，雖具有一定療效，但并不能從根本上緩解氣道慢性炎癥及降低咳嗽敏感性[2-3]。因此，如何有效治療CVA是目前臨床工作中面臨的棘手問題。近年來，中醫藥被廣泛應用于CVA的臨床治療中，不僅可以緩解臨床癥狀，還可有效抑制氣道神經源性炎癥，受到廣大患者及臨床醫師的青睞[4-5]。本研究觀察比較了西藥鹽酸丙卡特羅與加味二陳湯治療CVA患者的臨床療效，探討了加味二陳湯調控CVA患者氣道神經源性炎癥的作用機制，旨在為臨床防治CVA提供更多依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年6月—2016年7月在本院診治的128例CVA患者為研究對象，西醫診斷參考中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定《咳嗽的診斷與治療指南》[6]：①咳嗽持續或反復發作>1個月，常在夜間和/或清晨發作，運動后加重；②支氣管舒張試驗陽性、支氣管激發試驗陽性或最大呼氣流量日內變異率>20%；③止咳藥物和抗生素治療無效，而支氣管擴張劑或糖皮質激素治療有效；④存在個人過敏史或家族過敏史；⑤除其他原因引起的慢性咳嗽。中醫診斷參考國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》[7]，結合患者常見臨床表現診斷標準：主癥為咳嗽、聲音嘶啞、口干咽燥，次癥為喘息、胸悶，舌質紅、少津，苔白，脈細數。患者年齡18～75歲；臨床資料完整；依從性好，配合本次研究；對本研究知情，并簽署同意書。排除合并嚴重心、肝、腎功能不全者；妊娠及哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏者；精神異常及患有嚴重傳染性疾病者；支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺癌及肺結核等肺部有明顯病變者；近期內接受過其他影響療效的治療者；支氣管擴張劑治療無效者。將128例CVA患者隨機分為2組：對照組64例，男28例，女36例；年齡21～70(43.65±2.48)歲；病程15～103(65.38±5.82)d。研究組64例，男32例，女32例；年齡23～73(43.47±2.44)歲；病程18～108(65.54±5.79)d。2組患者性別、年齡及病程比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予鹽酸丙卡特羅(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，國藥準字H10970172)口服，25 μg/次，2次/d。研究組給予自擬加味二陳湯(專利號CN201610816777.4)治療，組方：陳皮15 g、半夏8 g、茯苓10 g、甘草6 g、紫菀10 g、蟬蛻10 g、苦杏仁10 g、蘇葉10 g、萊菔子6 g、麻黃6 g，由華潤三九股份有限公司內蒙古分公司制成的單味藥顆粒劑，經北京和利康源醫療科技有限公司生產的中藥配方機配置而成，中藥配方機可自動讀取處方，并按處方劑量電腦換算成相應的顆粒劑劑量，自動鑒別是否為處方內藥物，最后分裝成袋裝顆粒劑，將一劑藥(一日量)中的每一袋藥物倒入同一杯中，先用少量溫水浸潤1～2 min，然后用適量的開水沖化、攪拌、調勻后密封2～3 min待溶解充分，分2次服用。2組均以2周為1個療程，共治療4個療程。

1.3觀察指標 ①臨床癥狀：對上述中醫診斷標準中的中醫癥候進行評分，總分0～20分，積分越高表示臨床癥狀越嚴重。②檢測治療前后血清及誘導痰中神經激肽A(NKA)、P物質(SP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-5(IL-5)水平。NKA、SP采用酶聯免疫吸附法測定，TNF-α、IL-5采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定，IFN-γ采用酶聯免疫斑點法測定。③臨床療效：參考《中醫病癥診斷療效標準》[7]，結合患者臨床癥狀擬定臨床療效評價標準。顯效：咳嗽等臨床癥狀消失或明顯緩解，中醫證候積分減少70%～100%；有效：咳嗽等臨床癥狀有所緩解，中醫證候積分減少35%～69%；無效：咳嗽等臨床癥狀未緩解或加重，中醫證候積分減少<35%。顯效+有效為總有效。④安全性：包括肝腎功能異常及不良反應。

2 結 果

2.12組治療前后中醫證候積分比較 2組治療前中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后中醫證候積分均顯著下降(P均<0.05)，且研究組中醫證候積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候積分比較分)

2.22組治療前后血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較 2組治療前血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；2組治療后血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平均明顯下降(P均<0.05)，且研究組上述各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較

組別nIFN-γ治療前治療后IL-5治療前治療后對照組64155．25±28．63125．63±25．67①48．67±12．2232．25±15．45①研究組64154．77±26．55105．25±28．52①②48．81±13．2523．59±12．14①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后誘導痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較 2組治療前誘導痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；2組治療后誘導痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平均明顯下降(P均<0.05)，且研究組上述各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組臨床療效比較 治療后對照組顯效21例(32.81%)，有效27例(42.19%)，無效16例(25.00%)，總有效率為75.00%(48/64)。研究組顯效29例(45.31%)，有效31例(48.44%)，無效4例(6.25%)，總有效率為93.75%(60/64)。研究組總有效率明顯高于對照組(2=8.553，P=0.003)。

表3 2組治療前后誘導痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較

組別nIFN-γ治療前治療后IL-5治療前治療后對照組64215．68±32．57127．63±27．48①65．78±12．3648．25±14．78①研究組64215．24±33．4792．11±30．52①②65．92±13．4741．74±8．57①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組安全性評價 2組在治療過程中均未出現肝腎功能異常及不良反應，患者依從性良好。

3 討 論

CVA的發病機制比較復雜，主要與環境、遺傳、過敏、變應原、免疫狀態等因素有關，其病理特征為氣道炎癥，而神經肽可對氣道產生多種免疫性及炎癥性效應。相關研究表明，在人類呼吸道的交感神經、副交感神經和感覺神經的神經元中具有多種神經肽，包括NKA、SP等，這些神經肽在支氣管的血液循環、支氣管收縮、黏液分泌、呼吸道炎癥中起到重要作用[9]。氣道神經源性炎癥的發病機制為：①氣道炎癥損傷上皮細胞，暴露上皮下神經纖維末梢，大量釋放神經肽；②各種炎性介質刺激咳嗽感受器，從而釋放神經肽；③氣道炎癥導致中性內肽酶減少，其主要作用為對神經肽進行降解；④神經肽可增加血管通透性，氣道黏膜充血水腫，刺激咳嗽感受器，導致咳嗽高敏狀態惡性循環的發生；⑤神經肽可直接對感受器進行刺激，加重氣道神經源性炎癥，導致外周咳嗽感受器敏感化[10]。SP是一種神經傳遞因子蛋白，主要來自感覺神經C-纖維末端，肺氣道神經內分泌細胞、嗜酸性粒細胞、平滑肌細胞及肺泡巨噬細胞均可分泌及合成SP。SP可以誘導氧自由基、細胞因子、組胺及花生四烯酸衍生物釋放，導致白細胞聚集、組織損傷；刺激肥大細胞釋放炎性細胞，導致氣道平滑肌收縮，還可以增強白三稀作用，促進淋巴細胞增殖及肥大細胞、單核細胞等釋放細胞因子，從而加重氣道炎癥反應[11]。NKA位于氣道C纖維中，具有快速收縮氣道平滑肌、促進黏液高分泌、增加氣道高反應性、增加氣道微血管滲出及促進炎癥介質釋放等作用。NKA的生物學活性主要依賴于NK2受體而得以發揮，NKA與NK2受體進行特異性結合，激活Gp蛋白，導致平滑肌收縮，擴張氣道周圍微血管，增加血漿外滲，促進炎癥介質釋放，從而加重氣道炎癥反應[12-13]。

祖國醫學并無CVA病名，根據患者常見臨床表現及發病原因，屬“哮咳”“咳嗽”“干咳”“肺痙”等范疇。中醫認為，本病的發生與外感六淫、飲食不節、情志不舒及肺臟自病等有關，病位在于肺，其病機為肺失宣肅、肺氣上逆，治療應以燥濕化痰、理氣和中為主。自擬加味二陳湯方中陳皮理氣健脾、燥濕化痰，半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結，茯苓利水滲濕、健脾寧心，甘草可調和諸藥、祛痰止咳，紫菀潤肺下氣、化痰止咳，蟬蛻可散風熱、宣肺定痙，苦杏仁降氣、止咳平喘、潤腸通便，蘇葉可發表散寒、理氣和營，萊菔子消食除脹、降氣化痰，麻黃可發汗散寒、宣肺平喘、利水消腫。諸藥合用共奏燥濕化痰、理氣和中之功效。

本研究結果顯示，治療后研究組中醫證候積分和血清及誘導痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5含量均明顯低于對照組，提示采用加味二陳湯治療CVA可有效緩解臨床癥狀，抑制慢性氣道炎癥的進展，降低NKA、SP等相關神經介質含量，減輕氣道神經源性炎癥。研究組臨床療效優于對照組，進一步提示采用加味二陳湯治療CVA可顯著提高臨床療效。

綜上所述，自擬加味二陳湯治療CVA可顯著提高臨床療效，緩解臨床癥狀，可能與降低血清及誘導痰中NKA、SP等相關神經介質含量，從而減輕氣道神經源性炎癥有關。但由于本研究收集樣本數量不多、觀察時間有限，未對自擬加味二陳湯治療CVA的遠期療效進行評價，臨床需進一步探討。

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