疼痛與中腦導水管周圍灰質磁共振研究進展

陳優，何來昌，譚永明

作者單位：

南昌大學第一附屬醫院影像科，南昌330006

疼痛是一種主觀上的感覺，實為身體的一種警報，通常都會伴隨著實際上的或潛在的組織傷害。疼痛感覺取決于傷害性刺激輸入與中樞神經系統調節之間的動態平衡。下行疼痛調節系統(descending pain modulatory system，DPMS)是大腦調節疼痛感覺的機制之一，位于腦干中的中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)是疼痛下行疼痛調節系統的關鍵節點。磁共振技術可以無創檢查腦組織結構和功能的變化，為研究PAG與疼痛相關研究提供了重要基礎。

1 PAG的解剖基礎

PAG位于中腦中心，人的PAG長約14 mm，寬4～5 mm[1]，有學者將PAG分成4個區：腹外側(ventrolateral PAG，vlPAG)、外側(lateral PAG，lPAG)、背外側(dorsolateral PAG，dlPAG)和背內側(dorsomeidal PAG，dmPAG)[2-4]。PAG作為一個實質性下行疼痛調節中樞，對脊髓背角和三叉神經核的傷害性傳入起抑制和促進雙重作用[5]，并且通過下行延髓頭端腹內側髓質(periaqueductal grayrostroventral medulla，PAG-RVM)途徑促進中樞敏化、繼發性痛覺過敏的發生而發揮調節作用[5-6]。PAG包括多種類型的神經遞質(如L-谷氨酸、γ-氨基丁酸、阿片類藥物、P物質等)，并且PAG與脊髓和三叉神經核I層的前腦、腦干和傷害感受神經元有明顯的聯系[7-9]。因此，PAG是疼痛調節處理和接受傷害性刺激輸入相關網絡的關鍵組成部分[10-11]。

2 PAG的結構改變相關研究

結構磁共振包括常規磁共振、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，通過這些結構磁共振及相關數據處理方法可以發現PAG的病變、體積、灰質密度、紋理特征等結構性變化。以前有研究發現常規MR成像顯示PAG區域中的多發性硬化和梗死等特定病變可能會產生偏頭痛樣癥狀[12-17]。有一項研究[18]以16例慢性神經性疼痛術后患者為研究對象進行深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)，其DTI和纖維束成像顯示不同的PAG區域的皮質束投射與相鄰背外側髓質的投射有所不同，表明腹側PAG的DBS可能通過解剖學連接增加副交感神經活動以減輕疼痛，這與背側可能通過交感神經機制起作用有所不同。對鎮痛機制的研究，可以促進對自主神經中樞控制的理解，從而有助于了解疼痛之間的差異，最終才有可能為臨床疼痛治療提供新思路。Ito等[19]利用擴散峰度成像發現發作性偏頭痛(episodic migraine，EM)患者PAG平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)值同時都明顯高于健康人群對照組，而分數各向異性(fractional anisotropy，FA)值卻沒有顯著差異，EM患者存在PAG擴散峰度的選擇性改變。PAG中MK和MD值同時升高可能是由于長時間重復性偏頭痛發作期間反復過度活化或PAG自由基損傷引起的伴隨性膠質增生和脫髓鞘[20-21]，這些研究再次說明PAG的細微小結構變化參與了偏頭痛的發生過程，并與其病理學機制有關。但是也有部分DTI研究顯示偏頭痛患者發生三叉神經軀體感覺通路和PAG的FA值減少[22]，而主要白質結構在偏頭痛患者的DTI各指標卻沒有變化[23]，這些FA值差異可能與樣本量的不同或者是統計學方法有關，或是與疾病本身的特異性有關，這些都有待進一步的研究證實?；隗w素的形態學方法(voxelbased morphometry，VBM)發現EM、慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)[24]及藥物過量使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)[25]患者均出現PAG體積明顯增加，PAG體積增加的原因之一可能是偏頭痛中PAG網絡中斷，PAG的體積增加特性可以被視為診斷這幾類疾病的簡單有效的影像成像生物標志。但是在纖維肌痛(fibromyalgia，FM)患者中PAG灰質體積有卻明顯減小[26]。這些研究結果并不一致，而這些差異可能與疾病的特異性有關，也可能與研究的磁共振技術或是數據處理方法有關，都還需要在進一步的影像學檢查操作技術及數據處理規范化后的其他研究來證實。VBM還發現僅限于先兆性偏頭痛患者的PAG的灰質密度明顯增加[27]。紋理特征可以檢測圖像灰度分布的細微變化，是圖像的一種固有屬性[28]，紋理特征現已被廣泛應用于腦腫瘤[29-30]、癲癇[31-32]、輕度認知障礙[33]等疾病的研究中。紋理參數包括角二次矩(angular second moment，ASM)、對比度、相關性、反差矩(inverse difference moment，IDM)和熵，EM患者的PAG紋理參數中ASM、IDM和熵有顯著差異，CM患者的熵明顯低于EM患者，可能和PAG功能障礙與改變的PAG同質性(即低ASM值)相關，而異質PAG圖像可能與鐵的沉積有關，進而再產生PAG信號改變，這與功能性MRI研究發現CM患者PAG功能障礙與鐵沉積增加有關[34]是相一致的。對于疼痛相關的PAG結構研究可以有助于對疼痛病理生理機制的理解，同時也可能為臨床疼痛診斷提供新方向。

3 PAG的功能改變相關研究

在PAG的功能改變磁共振研究中，主要是通過刺激態(傷害性或者非傷害性刺激)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)中的血氧飽和水平依賴成像(blood-oxygen-leveldependent functional MRI，BOLD-fMRI)序列來反映。BOLD-fMRI序列是利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白不同磁場特征的相互差異來反映腦內活動差異，當人體受到某種刺激時，大腦皮層神經元的活動將增強，表現為信號升高；相反，當神經元活動減弱時，腦區的信號減弱。已有大量文獻表明應用外源性刺激如電針刺激、電刺激、冷加壓刺激等可以引起PAG的功能改變。動物研究表明，直接電刺激作用于PAG誘導的鎮痛作用[35-36]。采用PAG刺激治療頑固性疼痛綜合征患者[37]，刺激改變了收縮壓、舒張壓和心率，說明PAG刺激能調節自主神經系統的活動，從而引起心血管功能的改變，了解這種療法對心血管調節的作用機制，將有助于在這一領域的未來創新，提高患者治療選擇的有效性和安全性。對10例左手有癥狀的I型疼痛綜合征患者進行PAG電刺激[38]，患者在抑制疼痛感方面取得了類似的健康控制效果，但是在持續的疼痛刺激和抑制疼痛感的任務中，對相應皮質激活的交互分析存在顯著差異，患者與屬于阿片類鎮痛通路的腦區激活模式不同，因為患者無論有癥狀還是無癥狀的手受到刺激，PAG和扣帶皮層在疼痛抑制過程中都被顯著激活，這也說明PAG參與了疼痛抑制過程。在冷加壓試驗[39]中，fMRI顯示與疼痛相關的腦區有明顯的激活區為有雙側中、額前回、前扣帶皮層和丘腦、左腦島、右額下回、左顳下回、雙側PAG，并且PAG的激活與疼痛閾值直接相關，但與參與者感知到的疼痛強度成反比，冷加壓試驗可以持續激活PAG以及大腦中其他與疼痛有關的區域，PAG激活越大，疼痛閾值越高，疼痛強度越弱，再次說明PAG參與疼痛的抑制，并且是在抑制疼痛傳入通路功能中起關鍵作用，而這些可能與下行疼痛調節系統的功能障礙有關，疼痛的閾值與感知和PAG激活之間的聯系的數據還在一定程度上進一步支持了對PAG的靶向性疼痛治療。在一項慢性疼痛患者的丘腦和PAG深部腦刺激研究[40]中發現，刺激PAG可以改變疼痛感，PAG和感覺丘腦在短時間內相互作用，這可能與疼痛調節有關。這些PAG刺激試驗研究不僅支持了PAG在下行疼痛調節疼痛系統中起關鍵作用的觀點，還有助于研究PAG的靶向性疼痛治療，為臨床診治提供幫助。其他研究還發現PAG是人類情感反應[41-42]和呼吸控制網絡[43-44]的重要組成部分。有報道阿片受體廣泛分布于dmPAG、lPAG和vlPAG區中[45]，PAG的深部腦刺激[46]引起阿片樣物質結合的局部減少，這與內源性阿片肽的局部釋放相一致，并且這個釋放是在靠近刺激部位的PAG的背側區域中以及在高阿片樣物質結合的區域，研究結果支持DBS可能通過內源性阿片系統的原理治療疼痛。磁共振波譜研究EM向CM轉化的慢性轉化機制中[47]發現EM患者組PAG區域的N-乙酰天門冬氨酸/肌酸比值比CM組及健康對照組有增加，EM患者PAG區的神經元數量增加或功能增強可能是其原因，而PAG區神經元從代謝增強至失代償可能是EM向CM轉化的慢性轉化的一種病理生理過程。這些關于疼痛引起PAG激活的研究可能有助于定義慢性疼痛的病理PAG改變是由下行調節系統引起的，并且最終或可將疼痛的治療定位于PAG。

4 PAG功能連接相關研究

功能連接(functional connectivity，FC)是指解剖上相距較遠的腦區之間自發性活動的相關性。一項關于人類PAG各亞區功能的研究[48]中，vlPAG在功能上與下行疼痛調制相關的大腦區域[前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、腦橋/髓質]有明顯連接，而lPAG和dlPAG則與涉及執行功能的大腦區域(前額葉皮質、紋狀體、海馬)有關，這些結果為PAG亞區及其在疼痛及疼痛處理的可能作用提供了新的見解；PAG功能連接在性別上還存在差異，可能與男性和女性應對策略的差異有關，這為理解PAG對于男性和女性在痛苦及其調節框架有一定的幫助。在一項電針刺激[49]的功能連接研究中發現PAG、左后扣帶皮層(posterior cingulate cortex，PCC)和楔前葉之間的功能連接明顯增強，而在持續電針刺激中，包括PCC在內的腦區功能連接發生了顯著變化，表明內在疼痛關鍵腦區之間與默認網絡的功能連接發生變化，連續真正的電針刺激，大腦區域的活動也可以在改變耦合自發調節痛覺中發揮作用。在偏頭痛患者中[50]，PAG與幾個主要參與了痛覺和軀體感覺的處理的腦區(前額葉皮質、前扣帶回、杏仁核)之間的功能連接增強，并且隨著偏頭痛頻率發作增加，這些通路中某些區域的功能連接強度會增加，偏頭痛發作次數的增加與PAG和前額皮質、前扣帶、杏仁核和內側丘腦的幾個區域的功能連接減少有關；偏頭痛下行疼痛調節回路的損傷是疼痛通路內部功能失調的動態表現，而這可能導致疼痛抑制喪失，以及主要痛覺區域的超興奮性，偏頭痛患者PAG異常通常與疼痛處理和調制相關的功能和/或解剖連接的大腦區域的結構變化相平行。在無先兆偏頭痛(migraine without aura，MwoA)患者靜息狀態功能連接研究[51]中，MwoA患者PAG和前側扣帶前皮質/內側前額葉皮層(rostral anterior cingulate cortex/medial prefrontal cortex，rACC/mPFC)、DPMS等疼痛相關腦區域中的關鍵區域之間功能連接減弱，并且PAG和rACC/mPFC之間功能連接降低程度與偏頭痛強度增加有關；在治療后，MwoA患者PAG和rACC之間的功能連接明顯增加，PAG、rACC和腹側紋狀體功能連接的變化與頭痛程度改善明顯相關，偏頭痛患者DPMS受損可以在有效治療后恢復正常化，而DPMS損傷后的正常化可以在一定程度上用于監測偏疼痛的發展。EM患者[52]雙側vlPAG和左側dlPAG功能連接性降低，其他亞區(雙側lPAG，右側dlPAG和dmPAG)未顯示功能連接改變，這可能與vlPAG釋放抗感受傷害肽腦啡肽和神經降壓肽有關[53]，EM患者病變持續時間與雙側vlPAG、雙側丘腦和殼核，左側蒼白球和右側眶內側回的功能連接強度正相關。慢性腰痛(chronic low back pain，cLBP)患者在低疼痛或高疼痛條件下的腦靜息狀態PAG功能連接[54]研究中，cLBP患者PAG與vmPFC/rACC之間的FC增加，患者組在疼痛誘導前，cLBP的持續時間與PAG腦島和PAG杏仁體功能連接呈負相關，疼痛誘導后的cLBP患者疼痛評分與PAG vmPFC/rACC功能連接為顯著負相關，PAG功能連接有動態特性，這些異常與在cLBP患者下行疼痛調制的損傷是一致的。在對FM患者的另一項研究中，研究者發現FM患者(慢性廣泛性疼痛)和異常性疼痛(壓力反應增強和疼痛反應)患者在ACC和PAG之間顯示出功能連接性減弱[55]，這可能反映了不同慢性疼痛癥狀的異質性。FM患者[26]PAG區的VBM體積減小區與皮層疼痛加工區域之間更高的靜息態功能連接性與更有效的抑制性條件性疼痛調節(conditioned pain modulation，CPM)相關，PAG與背腦橋的連接性僅與健康人群中的CPM抑制有關，而PAG與尾部橋/延髓髓質的功能連接增強與FM中的疼痛促進有關，這些發現表明PAG和皮質區域之間增加的靜息連通性與健康個體和FM患者更有效的抑制性疼痛控制相關，PAG與腦干的連接與健康人群疼痛抑制相關，但卻與FM患者無關。痛性糖尿病性多神經病患者(NP+)與非痛性糖尿病性多神經病患者(NP-)腹外側導水管灰質功能連接性有所改變，改變幅度與自發性和異常性疼痛、熱刺激引起的皮質反應幅度相關，而背側島后和次級軀體感覺皮層(secondary somatosensory cortex，S2)增強的熱誘導性腦血流量(cerebral blood flow，CBF)與vlPAG連接性呈正相關，這可能意味著NP+患者熱痛覺過敏與 vlPAG介導的熱輸入促進有關[56]。功能性消化不良[57](functional dyspepsia，FD)患者PAG與腦島的功能連接增強，PAG與眶額葉皮層(orbitofrontal cortex，OFC)，背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)和海馬/海馬旁的功能連接減弱，病程與PAG、殼核和輔助運動區(supplement motor area，SMA)之間的功能連接程度呈正相關，癥狀嚴重程度與PAG、腦島功能連接性程度呈正相關，而具有高水平焦慮、抑郁的FD患者PAG與ACC、楔前葉、dlPFC和尾狀核的功能連接還有所改變，以PAG為中心的功能連接改變在FD中起關鍵作用，PAG與多個腦區功能連接性改變表明對疼痛基質的興奮性增加和傷害性傳播的抑制性控制下降起調節作用。以上這些研究是通過PAG與其他腦區的連接強弱來揭示PAG在不同類型疼痛中的抑制作用，同樣說明PAG在疼痛調節中起重要作用。

5 總結

PAG在下行疼痛調節中至關重要，探索PAG在疼痛中的病理生理及發病機制過程中磁共振成像起著重要作用，而以往對于PAG的研究多數以動物研究為主，近年來對于PAG的研究已經逐步向人類研究轉變，對于人類PAG探索將在一定程度上有助于疼痛的預防或者診治，PAG的磁共振功能研究或許可以為臨床疼痛治療的療效判斷提供生物學標志。