年輕與年老三陰性乳腺癌的臨床病理特征與預(yù)后分析

(1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳腺病科 上海 200437;2上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院乳腺外科 上海 200002)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)均為陰性的乳腺癌。TNBC具有惡性程度較高、侵襲性較強、易遠處轉(zhuǎn)移、治療策略缺乏、預(yù)后較差等特點,是近年來研究的熱點。據(jù)文獻報道,年齡是影響TNBC預(yù)后的因素之一,年輕患者TNBC更具侵襲性的生物學(xué)行為,無進展生存及總生存期均較短[1-2]。而年老TNBC患者預(yù)后是否不同于年輕TNBC患者,目前國內(nèi)外報道較少,對其生物學(xué)特點和臨床特征認識非常有限。也有學(xué)者認為,年輕與年老TNBC患者之間生存并無明顯差異[3]。因此,進一步了解年輕及年老TNBC患者的臨床病理特征與生存、預(yù)后的影響因素,對于指導(dǎo)治療有重要的意義。本文回顧性分析了40例年輕TNBC患者(≤40歲)及33例年老TNBC患者(≥70歲)的生存情況,現(xiàn)報道如下。

資 料 和 方 法

臨床資料收集2009—2011年經(jīng)手術(shù)、病理和免疫組化證實的有完整隨訪資料的浸潤性年輕及年老TNBC患者共73例,年輕患者定義為≤40歲,年老患者定義為≥70歲,病例來自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院,患者均為女性。

病理指標判讀標準所有病例的病理檢測指標均經(jīng)岳陽醫(yī)院病理科醫(yī)師取蠟塊制片再次評定確認。納入患者均為臨床Ⅰ～Ⅲ期。脈管浸潤(vascular invasion)狀況采用具有完整腫瘤邊界的HE切片來判定。ER、PR、Her-2、Ki67的檢測按免疫組化PV8000檢測法進行,一抗、二抗購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

Her-2免疫組化檢測(-)或(+)定義為陰性,免疫組化檢測(+++)定義為陽性,免疫組化檢測(++)經(jīng)FISH檢測確認陽性或陰性,ER、PR、Her-2均陰性定義為三陰性。Ki-67以細胞核著色棕黃色顆粒為陽性,以實測百分比計數(shù),并按陽性細胞百分比≤20%和>20%分組。

治療過程手術(shù)方式包括改良根治術(shù)、保乳根治術(shù)、局部切除+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)等。術(shù)后根據(jù)指南進行含或不含紫杉類的化療,方案包括FEC、FEC-T,EC-T或P、TC、TEC或CMF,19例年老患者因各種原因未行化療,參照指南規(guī)定行序貫放療。口服中藥超過2年的患者納入統(tǒng)計。

隨訪采用電話方式隨訪,時間從患者手術(shù)之日起至2016年初或死亡止。5年總生存率(overall survival,OS)按手術(shù)之日起至任何原因死亡的時間計算,乳腺癌特異性生存率(breast cancer-specific survival,BCSS)按手術(shù)之日起至第1次發(fā)現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的時間計算。

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件,采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗比較不同組間或組內(nèi)的臨床病理特征的關(guān)系,采用Kaplan-Meier法(long-Rank 檢驗)分析5年BCSS和OS。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床和病理指標分析同期浸潤性癌患者1 805例,其中TNBC癌患者358例,占19.8%;年輕浸潤性癌患者(≤40歲) 128例,占總數(shù)的7.1% (128/1 805);年老浸潤性癌患者(≥70歲) 197例,占總數(shù)的10.9% (197/1 805);年輕TNBC患者(≤40歲) 40例,占所有TNBC的11.2% (40/358),占同期所有年輕患者的31.3% (40/128);年老TNBC患者(≥70歲) 33例,占所有TNBC的9.2% (33/358),占同期所有年老患者的16.8% (33/197)。年輕患者年齡21～40歲,平均(34.7±4.8)歲,年老患者年齡70～89歲,平均(76.6±5.3)歲。

年輕患者平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(2.45±4.6)個,Ki67平均值47.97%±28.80%,年老患者平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(2.94±6.1)個,Ki67平均值45.48%±26.44%。兩組間比較,腫瘤大小、脈管浸潤及分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,但年輕患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見,特別是1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028);年輕患者中Ki67高表達明顯高于年老患者(P=0.036)。年輕患者均接受了輔助化療,年老患者因年齡及并發(fā)癥等各種原因有19例未接受化療;同時年輕患者依從性更佳,口服中藥超過2年共31例,相比較年老患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038,表1)。

生存分析所有患者中位隨訪58.1個月,40例年輕患者中出現(xiàn)不良事件11例,5年BCSS為75%,5年OS為80%;33例年老患者中出現(xiàn)不良事件13例(包括1例因腦血管意外死亡,1例因肺炎死亡,1例因第二原發(fā)胰腺癌死亡),5年BCSS為65.6%,5年OS為72.3%,兩者生存時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2、圖1)。

表1 年輕及年老TNBC患者間各臨床、病理指標比較Tab1 Comparison of clinical and pathological indexes between young and elderly TNBC patients [n(%)]

表2 年輕及年老TNBC患者BCSS和OS比較Tab 2 BCSS and OS between young and elderly TNBC patients

將腫瘤大小、分期、脈管浸潤、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki67表達、是否輔助化療及有無口服中藥納入COX多因素分析后顯示(表3),淋巴結(jié)狀態(tài)是影響B(tài)CSS和OS的獨立預(yù)后因素(P=0.000),同時中藥的口服也是影響OS的顯著因素(P=0.028)。

治療與生存相關(guān)分析年輕患者均接受輔助化療,年老患者中14例接受輔助化療,具體化療方案為:40例年輕患者均接受輔助化療,其中12 例行FEC方案,28例接受蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的輔助化療。33例年老患者中僅14例完成輔助化療,其中12例患者接受耐受性較好的CMF方案(3例)、FEC方案(3例)及TC方案(6例),僅2例患者完成蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的輔助化療。

圖1 年輕及年老TNBC的BCSS和OS曲線Fig 1 BCSS and OS curves of young and elderly TNBC patients

接受化療及未接受化療的年老患者在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、Ki67的表達、脈管浸潤情況及分期等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

年老患者中未接受化療19例,中位BCSS為(63.444±6.406)個月(95%CI:50.888～76.000),中位OS為(67.749±5.164)個月(95%CI:57.627～77.871,P=0.939);接受化療14例,中位BCSS為(64.271±5.649)個月(95%CI:53.199～75.343),中位OS為(65.405±5.229)個月(95%CI:55.157～75.653,P=0.867),差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。

表4 接受化療及未接受化療的年老TNBC患者之間臨床和病理指標分析Tab 4 Analysis of clinical and pathological indexes between elderly TNBC patients receiving chemotherapy or not [n(%)]

表5 接受及未接受化療的年老TNBC患者之間的生存差異Tab 5 Survival difference between elderly TNBCpatients receiving or not receiving chemotherapy

復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移患者的生存分析兩組患者中出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后,年輕患者中位生存時間(15.758±2.537)個月(95%CI:10.785～20.731),年老患者中位生存時間(10.591±1.004)個月(95%CI:8.623～12.559),年輕患者生存時間長于年老患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。

討 論

TNBC為乳腺癌分子亞型中特殊的類型,占全部乳腺癌的10.0%～23.8%[4-6]。與其他類型乳腺癌相比,其預(yù)后相對較差。本組顯示TNBC患者358例,占19.8%(358/1805),與文獻相仿。

文獻報道,年齡是影響乳腺癌預(yù)后的主要因素之一[7-8]。據(jù)2013年度韓國癌癥統(tǒng)計年報,有10.6%的乳腺癌患者年齡在35歲以下[9]。在美國,TNBC患者中40歲以下的占7%左右[10]。而老年TNBC患者報道較少,且因各家報道年齡節(jié)點不同,結(jié)果不一。本組TNBC患者70歲以上的占9.2%(33/358),40歲以下的TNBC占11.2% (40/358),高于歐美國家的報道,與韓國等亞洲國家報道相近,可能與人種差異有關(guān)。

本組浸潤性乳腺癌中,年輕患者128例,年老患者197例,年輕TNBC患者占同期所有年輕患者的31.3% (40/128),年老TNBC患者占同期所有年老患者的16.8% (33/197)。由此顯示在年輕乳腺癌中,TNBC亞型相對偏高,而年老患者中TNBC比例相對較低。與文獻報道一致[11-13]。

從臨床病理特征來看,本組年輕與年老組患者在腫瘤大小、脈管浸潤及腫瘤分期方面均無差異,但年輕患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見,特別是1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028);而Ki67表達在年輕患者中明顯高于年老患者(P=0.036),顯示年輕患者乳腺癌的生物學(xué)行為更具侵襲性,這與文獻報道一致[14-15]。經(jīng)過生存分析后,老年患者臨床病理指標相對較好,但未能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢,年輕和年老患者的5年BCSS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,這與文獻報道不同。苗培田等[16]研究發(fā)現(xiàn),對于淋巴結(jié)陰性和腫瘤≤5 cm的TNBC患者,低齡組和高齡組的5年無瘤生存率(disease free survival,DFS)和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而淋巴結(jié)陽性和腫瘤>5 cm的年輕患者,其5年DFS和OS均較高齡者明顯降低,但這個研究的年齡分組以35歲為節(jié)點,因此可能會有不同結(jié)果。

Tang等[3]研究認為,年輕的Luminal B型患者較年老患者DFS和OS均較差,但是在Her2陽性型和TNBC患者中未觀察到DFS和OS的差異,與本組結(jié)果一致。分析原因可能與年輕患者全部接受輔助化療,而年老患者有19例因各種原因未行輔助化療有關(guān)。COX分析顯示,中藥口服也是影響OS的顯著因素(P=0.028),提示TNBC患者可以從中藥治療中獲益,而年輕患者更具依從性,有31例口服中藥超過2年,明顯多于年老患者。老年患者因非乳腺癌原因死亡增多,可能是原因之一,也可能與不同年齡TNBC患者的分子生物學(xué)指標及特性不同有關(guān),具體原因尚待更深入的研究分析。

由于TNBC對內(nèi)分泌治療及靶向治療不敏感,化療是TNBC主要的全身治療手段,而蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合作為TNBC的主要輔助化療方案已達成共識,但有關(guān)年老患者的輔助化療情況卻缺乏大樣本臨床研究,因此合理的個體化治療尚在探索之中。本研究中,40例年輕患者均接受了輔助化療,包括12例含蒽環(huán)類方案,28例蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類方案;年老患者接受輔助化療14例,包括含蒽環(huán)類3例,蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類2例,CMF方案3例,TC方案6例,19例未接受化療,均無含鉑類方案,兩者在是否選擇輔助化療方面有顯著差異。

研究中還發(fā)現(xiàn),在接受化療和未接受化療的年老患者之間,中位BCSS和OS生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進一步分析兩者的臨床病理基線指標發(fā)現(xiàn),兩者在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、Ki67的表達、脈管浸潤情況及分期方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與病例數(shù)太少有關(guān),另一方面也確實提示對于老年高齡患者術(shù)后輔助化療的選擇仍需謹慎。

Xu等[17]研究了1 222例35歲以下及65歲以上的乳腺癌患者,包括各種不同亞型乳腺癌的復(fù)發(fā)模式及復(fù)發(fā)后的生存結(jié)局,發(fā)現(xiàn)年輕患者復(fù)發(fā)后有更好的體能狀態(tài)和耐受性,從而獲得更強有力的治療,因此有更好的生存結(jié)局。在本組年輕及年老TNBC患者中,同樣發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后,年輕患者中位生存時間[(15.758±2.537)個月,95%CI:10.785～20.731]長于年老患者[(10.591±1.004)個月,95%CI:8.623～12.559],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04),提示年輕患者有更好的生存結(jié)果。

總之,雖然在臨床病理特征上,年輕TNBC患者較年老TNBC患者更具侵襲性,但兩者預(yù)后卻無顯著差異,這可能與年輕TNBC患者能更多地從化療中獲益有關(guān),當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后也具有更好的生存結(jié)局。對于70歲以上的高齡TNBC患者,本研究中并未發(fā)現(xiàn)化療帶來明顯的生存獲益,可能因為樣本量較小,也可能因為高齡患者中存在相對更多的非乳腺癌因素的死亡,因此需要更大樣本量的研究來加以證實。

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