妊娠期糖尿病婦女產后糖尿病發生的研究進展

江麗，宋聃

(1.成都市郫都區婦幼保健院內科；2.電子科技大學醫院，四川 成都 611730)

產后糖尿病的發生與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)密切相關。目前，關于GDM的研究較多，但對GDM后產后糖尿病的發生報道較少。GDM是一種常見的妊娠期并發癥，產后血糖多可恢復正常，但增加了產后發生糖尿病的風險，且大部分為2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)。Bellamy等[1]系統評價顯示，有GDM病史的婦女發生糖尿病的風險是無GDM病史婦女的7.43倍；Herath等[2]和Bao等[3]研究顯示GDM史婦女10～20年發生T2DM的風險增加10倍之多。

1 GDM后糖尿病的流行病學研究

1.1 GDM后糖尿病的流行病學現狀

GDM 在妊娠人群中的發病率為1%～28%[4]，按照IADPS標準，2013年全球20～49歲妊娠期婦女高血糖發生率高達16.9%，其中東南亞地區最高，占23.1%；其次是中東和南非，占22.0%[5]。Zhu等[6]報道，2010年1月至2012年2月在我國13 家醫院的17 186例孕婦中，GDM發病率占17.5%。有GDM史的婦女，T2DM的發病率增加[2，7-14]。德國一項前瞻性研究[7]顯示，GDM后15年糖尿病的發病率高達63.6%，中位時間是7.9年，中位發病年齡是34歲。Das等[8]通過系統評價既往發表的文獻，發現對GDM婦女產后隨訪5年，糖尿病的發生率為7%～84%，且隨年齡增加，糖尿病的發病率呈持續增加。

1.2 GDM后糖尿病的發病率和發病時間的差異

各家報道[7-14]的GDM向T2DM發展的發病率和發病時間不等，原因可能是與種族、隨訪時間、GDM和T2DM的診斷標準和入選人群標準等因素有關。由于GDM和T2DM的診斷標準的變遷與不同，使入選人群不同，以及種族、隨訪時間等的不同，所得GDM和產后T2DM的患病率也就有異質性。其他影響GDM和T2DM的患病率的原因尚有以下可能：較多研究選取妊娠24～32周口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)時的空腹血糖、1 h或2 h血糖作為預測GDM后發生糖尿病的危險因素，但OGTT檢查本身重復性差，且妊娠期激素水平的動態變化對血糖也有影響，一個點血糖不足以完全反映孕期的血糖情況和對產后母親的長期影響。此外，生活方式[3，9]或母乳喂養[7]可延緩GDM向T2DM的發病。而作為反映近2～3個月平均血糖控制的糖化血紅蛋白因受妊娠期貧血、激素水平變化等影響，不被推薦用于GDM的診斷和監測，對預測產后糖尿病的發生也有局限。有研究試圖通過統一診斷標準,以生存分析和規定入選人群來消除診斷標準、隨訪時間、種族等差異造成的產后糖尿病發病率和發病時間差異，但均未獲得滿意結果。

1.3 GDM后早期糖尿病發病高峰問題

Heath等[2-3]認為GDM后糖尿病的發病高峰在產后最初2年，而Feig等[11]的研究顯示GDM后糖尿病的發病高峰在產后9個月內，發病率為3.7%，隨后逐年增加。Ziegler等[7]認為GDM后早期糖尿病發病高峰中位時間為4.5個月。Kwak等[12-13]報道的GDM婦女產后6～8周是糖尿病發病高峰，糖尿病的發生率超過10%。而在近期的報道[14]中指出，GDM后最早發生糖尿病的時間是產后4個月，T2DM發病率呈逐年增加，平均時間窗是8年，并無早期的發病高峰。對于GDM后是否存在早期糖尿病發病高峰，有以下解釋：(1)部分研究未在產后早期隨訪(如未統一定義產后早發糖尿病時間，也未在產后一定時間段內連續隨訪，故未知GDM后是否存在糖尿病早期發病高峰)；(2)部分產后早發的糖尿病可能是妊娠期未發現的糖尿病；(3)Ziegler 等的研究認為GDM后早期發生糖尿病的原因與這部分婦女體內的胰島抗體陽性有關；(4)從胰島功能和基因檢測發現，產后早期發生糖尿病的婦女(產后2個月復查OGTT)，孕前體重指數更大，胰島β功能損害更重，靠近CDKN2A/2B和HHEX的基因突變與糖尿病的早發相關，而CDKAL1的基因突變與糖尿病的遲發相關，表明可能存在產后早期發生的糖尿病[12]。因此，2017年美國糖尿病協會將GDM產后的血糖評估提前到產后4周[15]。

2 影響GDM發生和產后發生糖尿病的危險因素

2.1 生育年齡

隨著年齡增加，T2DM的發病率逐漸增加。生育年齡是GDM和其后發生糖尿病的危險因素。年齡>30歲是婦女發生GDM的危險因素[2，11，16-17]，Bener等[17]報道不同年齡段，GDM發病率不同，<25歲、25～34歲、35～45歲各年齡段GDM發病率分別是13.4%、41.6%、45%。對659 164名生育后婦女的回顧性分析顯示，GDM發病率也隨生育年齡增大而增大，其中生育年齡在46～50歲年齡段GDM發病率是16～20歲年齡段的近10倍，生育年齡是GDM婦女以后發生糖尿病的獨立預測因子[11]。30歲以后生育的GDM婦女，10年內發生糖尿病的風險增加2～3倍[2]。

2.2 體重超重或肥胖

在普通人群中，肥胖和超重是T2DM發生的危險因子。孕前和產后超重或肥胖是妊娠期婦女發生GDM和產后發生糖尿病的危險因子。孕前體重指數≥29.0 kg/m2的妊娠期婦女，GDM發病率高達39%[18]。在Adane等[19-20]的研究中也得到相似結果，隨著肥胖程度增加，婦女發生GDM的風險呈數倍增加，表明孕前體重和GDM間的相關性。孕前體重也是GDM婦女產后發生糖尿病的危險因子[12]，而產后體重的變化在GDM向T2DM的轉換中的作用似乎更明顯[13]。Bao等[3]的報道有GDM史的婦女產后體重每增加5 kg，產后糖尿病的發生率增加27%；與產后體重指數≤25 kg/m2，同時體重增加<5 kg的婦女相比，產后體重指數≥30 kg/m2，同時體重增加>5 kg的婦女，產后糖尿病的風險明顯升高，OR值為43.19(95%CI：13.60～137.11)。對有GDM史的婦女產后進行1年生活方式的干預，發現相對于未干預的GDM婦女，體重減輕1 kg，產后1年糖尿病的風險均明顯降低[21]，Bao等[3]認為GDM后最初2年內的體重和診斷T2DM前2年內的體重與T2DM的發生密切相關。超重或肥胖不僅使胰島細胞功能降低[12，22]，還可引起其它代謝異常，如高血脂、高血壓等[13，23]。

2.3 家族史

糖尿病家族史在GDM和產后糖尿病發生中均占有重要地位，尤其母親糖尿病史和GDM史是妊娠婦女發生GDM的危險因素。Egeland等[16]利用挪威強制性醫學出生登記獲得的數據研究發現，在138 714名單胎妊娠婦女中，母親有GDM史的孕婦患GDM風險加大，OR值為9.3(95%CI：4.1～21.1)。GDM婦女中僅母親有糖尿病史的比例是僅父親有糖尿病史婦女的3倍[10]。GDM婦女近50%有糖尿病家族史[2]，而產后發生糖尿病的GDM婦女中30%～92%有糖尿病家族史[14，22]。因此，母親GDM史和糖尿病家族史在一定程度上決定了GDM和產后糖尿病發病的遺傳背景。

2.4 種族差異

特定種族是GDM和產后糖尿病的高發人群。對不同種族婦女研究發現，GDM患病率在不同種族間有差異。對1971年至2010年美國3 337 284名GDM婦女回顧性分析顯示，白種人婦女GDM發病率51.8%，黑種人婦女10.8%，其他人種婦女11%，不明種族26.4%[24]。另有報道[25]指出，澳大利亞本土婦女、中東婦女及太平洋島民是GDM 高危種族，即使在同一種族中，GDM患病率也可能存在差異，如在亞洲婦女中，GDM的患病率在3%～21.2%，患病率最高的是南亞地區(印度、斯里蘭卡、巴基斯坦、斐濟)，其次是東南亞(柬埔寨、越南、老撾、泰國、菲律賓、馬來西亞)和東亞地區(中國、韓國、臺灣、日本))。但一定種族中，GDM高患病率并不意味著產后糖尿病的高發[26]，例如在另一項前瞻性隊列研究[27]中發現，基線時GDM患病率由高到低分別是拉丁裔白人(51.3%)、非拉丁裔白人(22.3%)、亞洲人(16.1%)、黑種人(9.1%)，在校正了產次、母親文化程度、孕期產檢次數、孕前體重指數等方面后，不同種族間GDM婦女產后發生糖尿病的風險則發生了變化，其中黑種人最高(HRs 9.9)，拉丁裔白人(HRs 7.7)、非拉丁裔白人(HRs 6.5)、亞洲人(HRs 6.3)。這種差異的造成考慮與GDM和T2DM診斷標準、遺傳背景、生活習慣等因素有關。

2.5 與妊娠相關的危險因素

孕期體重增加水平和新生兒體重是否是發生GDM和產后糖尿病的危險因素有相反的報道[2，14，28]，而孕期更高的空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素治療則可能是產后發生糖尿病的危險因素[2，7，14，22，28]。非母乳喂養是GDM后發生糖尿病的危險因素，母乳喂養可降低產后糖尿病的發生。對959名GDM史的婦女產后隨訪發現，母乳喂養的時間、喂養強度與產后T2DM的發生呈負相關[29]。一項對德國有GDM史的婦女隨訪19年顯示，在產后2、9個月和2、5、8、11、15、19年隨訪中發現，母乳喂養時間>3個月，可降低46%產后糖尿病的發生；且停止母乳喂養后，這種效應持續存在[7]。其他多次妊娠史[7，22，28]，既往GDM史、流產、死胎[11，17-18]等均可能是GDM婦女產后發生糖尿病的高危因素。

2.6 其他因素

經濟狀況、文化程度、城鄉差別、健康保健次數等也可能是GDM后發生糖尿病的相關因素[11，17]。GDM合并代謝綜合征、高血壓也是GDM后發生糖尿病的危險因素[3，23，28]。在一項前瞻性研究[23]中發現，在調整T2DM的危險因素后，合并代謝綜合征可使GDM史的婦女產后糖尿病發生率增加4倍，進一步調整妊娠期相關的危險因素和代謝參數后，產后糖尿病的發病率增加2倍。

在以上眾多危險因素中，生育年齡、孕前體重、孕期體重、孕期血糖控制、產后體重、哺乳等均是可控的危險因素，加強對可控危險因素的控制，有利于減少GDM和產后糖尿病的發生。

3 GDM史婦女產后糖尿病發生的可能機制

目前，關于GDM后發生糖尿病的發病機制尚未完全清楚。但有研究提示，可能與以下機制有關。

3.1 胰島β細胞功能降低和胰島素抵抗

正常妊娠中晚期，胰島素敏感性逐漸降低，同時孕婦體內拮抗胰島素樣物質增多，產生生理性胰島素抵抗，此時母體胰島素分泌適量增加以克服生理性胰島素抵抗，使血糖控制在正常范圍，但增加了胰島β細胞負擔。對年齡、體重指數、生育年齡匹配的150例GDM婦女和25例非GDM婦女在妊娠第三期進行葡萄糖鉗夾試驗發現，GDM婦女空腹血糖、胰島素和葡萄糖產生率均高于非GDM婦女，而葡萄糖耐受率低于非GDM婦女，67%的GDM婦女有胰島素抵抗[30]，表明發生GDM的妊娠期婦女存在病理性胰島素抵抗和胰島β細胞功能有所下降，這與Ghattu等[22]的研究一致。而產后發生糖尿病的GDM婦女產后胰島功能降低和胰島素抵抗更明顯[22]，與產后血糖和體重正常的GDM婦女比較，產后血糖正常的肥胖婦女主要表現為胰島素分泌增加和胰島素抵抗，體重正常糖尿病婦女主要表現為胰島功能降低，而肥胖糖尿病婦女表現主要為胰島素抵抗[31]。Metzger等[10]的研究顯示產后6個月～5年發生糖尿病的GDM婦女，其空腹和口服葡萄糖刺激后早相(15 min和30 min)和1～3 h的胰島素水平均低于糖耐量正常婦女和糖耐量異常婦女。因此，GDM婦女本身即存在胰島β細胞功能降低和慢性胰島素抵抗，又在年齡、體重、種族、生育期多種危險因素作用下，胰島β細胞代償性分泌增多的胰島素不足以克服妊娠期生理性和病理性胰島素抵抗，造成相對胰島素分泌不足而發生GDM。上述原因增加了產后發生糖尿病的潛在風險，產后又因合并肥胖、多種代謝異常等情況，最終就可能發生糖尿病[32]。Barden等[33]甚至將GDM婦女分為高危組和低危組，認為高危組的婦女更多發生代謝綜合征，產后也更易發生糖尿病。

3.2 代謝綜合征因素

代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)是一組以胰島素抵抗為核心，包括肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等多種代謝紊亂的一組癥候群。T2DM與MS的關系密切，同樣，GDM婦女產后糖尿病發生與MS的關系也有相關研究。產后發生糖尿病的GDM婦女的MS發生率高達85%[22]，GDM婦女產后早期即合并MS是產后發生T2DM的危險因子，其風險增加4.17倍[34]。研究顯示GDM合并MS時，胰島素抵抗和β細胞功能減低更明顯，表明MS可進一步增加胰島素抵抗和降低β細胞功能，加速產后糖尿病的發生[23]。因此，MS無論對GDM還是產后糖尿病的發生都有不可忽視的作用。

3.3 慢性炎癥和細胞因子的作用

大量研究發現慢性炎癥和細胞因子在T2DM的發生和發展中起著重要作用，脂肪組織表達和分泌的多種激素、細胞因子和趨化因子,如瘦素、脂聯素、抵抗素、腫瘤壞死因子(TNF)、轉化生長因子(TGF)β、白介素(IL)6、IL-1β、IL-10 等參與了糖尿病代謝和炎癥過程[35]。類似的變化在GDM史婦女中也有發現。研究發現妊娠期和產后多年，GDM史婦女體內CRP、細胞因子均高，表明該類人群體內存在持續慢性炎癥[36-37]。脂聯素具有抗炎、增加胰島素敏感性等作用，而瘦素增加胰島素抵抗[38]。妊娠早期瘦素水平升高增加GDM的發生風險[39-40]， GDM孕婦在孕早期即有脂聯素水平的降低和瘦素水平的升高，同時發現脂聯素的降低與胰島功能受損呈負相關，而瘦素升高與胰島素功能受損呈正相關[40]。在對GDM和非GDM婦女檢測發現，GDM婦女孕期和產后5年血清脂聯素水平降低，而瘦素水平升高[41]。慢性炎癥可能是聯系GDM、產后T2DM、MS三者間的紐帶，而其核心就是胰島素抵抗。

4 小結

綜上，產后糖尿病是多因素疾病，有GDM史的婦女是產后發生糖尿病的高危人群。但從GDM到T2DM發生的時間窗和可控制的危險因素，使我們有足夠的時間和理由對這部分高危人群進行干預，包括建立高危人群提醒系統，遵循個體化原則，采取有效的干預措施，減少產后糖尿病的發生。