抗血管生成治療在晚期NSCLC的應用與進展*

韓 睿 綜述，何 勇 審校

(陸軍軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所呼吸內科，重慶 400042)

肺癌是全球發病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]，小分子靶向藥物和免疫治療藥物的出現極大地改善了驅動基因陽性晚期非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者的療效[2-3]，但對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，作為有限治療選擇的含鉑雙藥化療療效有限[4]。因此，如何改善化療的療效也成為備受關注的問題?？鼓[瘤新生血管治療因其使腫瘤血管退化、抑制腫瘤新生血管生成進而抑制腫瘤生長，因此成為除靶向治療、免疫治療外晚期NSCLC患者治療方法的焦點研究方向。目前抗血管生成治療藥物已被廣泛應用于晚期NSCLC患者的一線、二線治療。同時，它還可與靶向藥物、免疫治療藥物發揮協同作用。因此進一步認識抗血管生成治療與化療的聯合用藥策略及新型抗血管生成藥物的進展顯得尤為必要。

1 一線貝伐珠單抗聯合化療顯著改善晚期非鱗NSCLC患者療效

對驅動基因陰性的晚期NSCLC患者來講，含鉑雙藥化療仍是主要治療方案，但在療效方面難以突破中位總生存期(overall survival,OS)7～10個月的治療瓶頸[5-6]。如何提高驅動基因陰性的晚期NSCLC患者的治療效果是亟待解決的臨床問題。SANDLER等[7]研究發現采用貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑化療的患者在總緩解率(overall response rate，ORR)和無進展生存時間(progression-free survival,PFS)均明顯優于單用紫杉醇/卡鉑化療患者。其中，對腺癌亞組分析發現，該亞組中位OS更是達到14.2個月。該研究充分說明一線化療聯用貝伐珠單抗可顯著改善晚期非鱗NSCLC患者的治療效果。該研究也奠定了全球首個抗血管生成藥物貝伐珠單抗在一線晚期非鱗NSCLC治療應用的地位，開啟了抗血管生成治療時代。隨后RECK等[8]和CRIN等[9]的研究均進一步證實貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療在一線治療可為晚期非鱗NSCLC患者帶來OS、PFS、疾病進展時間(time to progression,TTP)的獲益。

ZHOU等[10]的研究是關注貝伐珠單抗在中國人群療效驗證的重要研究。結果顯示，在中國人群中，貝伐珠單抗聯合卡鉑/紫杉醇顯著延長患者PFS及OS，PFS提高2.7個月(6.5個月vs. 9.2個月)、OS提高6.6個月(17.7個月vs. 24.3個月),ORR從26%提高到54%。研究表明，一線貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療的確顯著改善化療的效果。因此，基于多個全球臨床研究結果，一線使用貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療治療晚期非鱗NSCLC療效顯著，尤其是EGFR野生型晚期非鱗NSCLC的患者能從中顯著獲益。

RECK等[8]和CRIN等[9]牽頭開展的全球臨床研究發現亞裔晚期非鱗NSCLC患者使用貝伐珠單抗比歐美人群更能獲益。從OS來看，上述研究中全球人群的OS為12～15個月，而亞裔人群的OS可以達到18～28個月。其中RECK等[12]的另一研究結果顯示：亞裔人群OS為28.2個月，全球人群僅為13.6個月；BARLESI等[13]和DANSIN等[14]研究結果提示：亞裔人群OS為18.9個月，全球人群僅為14.6個月。而在中國人群中研究結果顯示：貝伐珠單抗聯合卡鉑/紫杉醇化療顯著延長ⅢB/Ⅳ期非鱗癌NSCLC患者的PFS及OS，且死亡風險下降了32%，ORR顯著提高到54%[10]。以上多個臨床研究均提示亞裔人群聯用貝伐珠單抗更能獲得長期的生存獲益。

2 化療進展后二線使用抗血管生成治療亦有效

ADJEI等[15]研究結果顯示使用貝伐珠單抗聯合培美曲塞治療一線化療進展的晚期NSCLC患者療效顯著，聯合用藥組患者中位PFS達到4個月。除貝伐珠單抗外，一些新型的抗血管生成藥物也在二線治療中進行了探索性的研究。GARON等[16]研究結果顯示，雷莫蘆單抗聯合多西他賽治療一線進展晚期NSCLC患者在OS和PFS方面均優于單用多西他賽，PFS和OS均延長了1.5個月左右(P<0.05)。進一步的亞組分析發現，晚期非鱗NSCLC患者獲益更大。HANNA等[17]的另一個臨床研究顯示尼達尼布在晚期NSCLC患者一線化療失敗后的二線治療中效果顯著，PFS有所提高(4.4個月vs. 3.6個月，P<0.05)，但兩組OS沒有明顯差異(12.0個月vs. 12.7個月，P=0.894 0)，初步證實尼達尼布在晚期NSCLC患者二線治療中的療效，因此歐盟批準尼達尼布聯合多西他賽用于進展期或轉移性肺腺癌的二線治療。

綜上，抗血管生成治療聯合含鉑雙藥化療不僅在一線使用療效較好，而且在一線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者的二線治療中同樣取得了療效的改善。

3 抗血管生成藥物維持治療有助于改善晚期NSCLC患者的預后

通過全球多個臨床研究數據的進一步分析后發現接受貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者，他們接受第5周期一線治療或首周期維持治療患者的比例顯著高于未聯用貝伐珠單抗的患者。而繼續使用貝伐珠單抗維持化療的患者較未使用患者有更長PFS、OS及TTP[7,12-14,18]。正如KOSTY等[19]的臨床研究結論：使用貝伐珠單抗維持治療可進一步降低患者的死亡風險，且維持治療時間越久，死亡風險降低越顯著。同樣ZHOU等[10]的研究中貝伐珠單抗聯合化療組中有70%的患者接受了后線治療，在一定程度說明貝伐珠單抗可改善患者生存質量和一般身體狀況。ROSELL等[20]的臨床研究亦得到類似結論。因此，晚期NSCLC患者在一線化療完成后，繼續使用貝伐珠單抗維持治療，可使患者有更長時間獲益，改善生活質量。

4 抗血管生成治療在晚期NSCLC應用中的新方向

4.1抗血管生成藥物與靶向治療藥物或免疫治療藥物的聯用 貝伐珠單抗與化療聯合使用已取得顯著療效。而近期研究發現貝伐珠單抗與其他新的可行的聯合用藥策略。既往研究表明，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的耐藥和血管內皮生長因子(VEGF)高水平表達相關[20]。抗血管生成藥物貝伐珠單抗同時也是VEGF抑制劑，SETO等[21]研究發現貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI厄洛替尼治療EGFR敏感突變患者，可使PFS從9.7個月顯著上升到16.0個月。ROSELL等[22]的臨床研究發現，對一代EGFR-TKI原發耐藥的T790m陽性肺癌患者，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼中位PFS達到16個月，12個月PFS率為72.4%。這些結果都提示貝伐珠單抗對EGFR-TKI有增效甚至克服耐藥的作用。目前正在開展的多個Ⅲ期臨床研究將進一步驗證貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗與厄洛替尼聯合的療效，結果值得期待[21]。

另一方面，基礎研究表明：VEGF升高可影響T淋巴細胞功能、抑制腫瘤微環境的免疫細胞和基質細胞，形成一個免疫抑制的腫瘤微環境[23]。而抗腫瘤血管生成藥物對VEGF的抑制作用使其與免疫治療藥物可能具有協同作用。因此有相關臨床研究對雷莫蘆單抗聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗在后線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性進行了觀察。其初步的實驗數據提示80%患者出現了腫瘤退縮。另外，阿特朱單抗與貝伐珠單抗聯合治療晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究也在進行，該研究有望證實抗血管生成治療與免疫檢查點抑制劑的聯合治療前景。

4.2抗血管生成藥物的開發 隨著抗血管生成治療研究的深入，更多的新型抗血管靶向藥物的開發也如火如荼。索拉非尼作為一種多靶點抑制劑，主要抑制靶點是血管內皮生長因子受體2/3及血小板衍生生長因子受體-β。PAZARES等[24]的臨床研究評分別評估了索拉非尼在一線和二線聯合化療治療晚期非鱗NSCLC的療效，結果提示索拉非尼聯合化療不論一線或二線治療均可顯著改善患者的PFS。血管內皮生長因子受體2靶點抑制劑阿帕替尼被證實治療二線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，可使其中位PFS延長2.8個月[25]。除此之外，使用血管內皮生長因子受體2/3和血小板衍生生長因子受體-β靶點抑制劑安洛替尼治療二線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，可使其延長3.6個月的PFS[26]。針對血管內皮生長因子受體1-3的呋喹替尼的臨床研究也正在進行。相信隨著抗血管生成靶向藥物的發展，將有更多、更有效、更安全的抗血管生成藥物與化療、靶向治療以及免疫治療等發揮更好地協同抗腫瘤效應。

綜上所述，抗血管生成治療聯合化療已成為中國晚期NSCLC患者的一線治療新標準，尤其對于驅動基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，他們可能更適合聯用抗血管生成治療。目前靶向血管生成治療不僅可以和化療藥物聯合應用，和靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的聯合也能產生協同作用，增強療效。新型抗血管生成藥物的進一步開發將使抗血管生成治療在肺癌治療中發揮越來越重要的作用。

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