新生兒單核細胞增生性李斯特菌敗血癥17例臨床分析

陳 靜，范俊杰，朱雪萍△

(蘇州大學附屬兒童醫院：1.新生兒科； 2.血液科，江蘇蘇州 215025)

單核細胞增生性李斯特菌(LM)是導致新生兒感染的一種重要病原菌，可造成新生兒敗血癥或腦膜炎，在美國其致死率可達20%～30%[1]。日本的一項研究顯示，人群中感染發病率為0.65/100萬，其中圍生期感染約占20%[2]。近年來，國內圍產醫學界愈發重視新生兒LM感染，雖然報道病例數較少，但病情重，病死率高，引起了臨床醫生的關注。本文分析本院17例新生兒LM敗血癥的臨床特點，并總結治療轉歸。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒科2008年6月至2018年5月診斷為LM敗血癥的患兒17例為研究對象，其中男11例，女6例，2例為雙胎孿生；胎齡30～40+1周，其中早產兒13例(76.5%)，足月兒4例(23.5%)；出生體質量1 250～4 300 g，中位出生體質量1 900 g，其中11例(64.7%)小于2 500 g，5例(29.4%)2 500～4 000 g，1例(5.9%)大于4 000 g；娩出方式：自然娩出8例，剖宮產9例。本研究由本院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準 符合新生兒敗血癥診斷標準[3]，同時血培養鑒定為LM生長。發病時間在出生后72 h內為早發型敗血癥，超過72 h為晚發型敗血癥。

2 結 果

2.1 孕母產前情況 共16位孕母，其中無癥狀者5例(31.3%)，有癥狀者11例(68.7%)。癥狀包括：發熱9例(其中2例伴有胎膜早破)，咳嗽1例，不明原因腹痛1例。羊水情況：羊水清2例，Ⅰ度污染1例，Ⅱ度污染3例，Ⅲ度污染7例，羊水情況不明3例。

2.2 新生兒敗血癥發生情況 發病時間在出生后0～84 h，其中早發型敗血癥16例(94.1%)，晚發型敗血癥1例(5.9%)；發病季節：第1季度發病3例，第2季度發病11例，第3季度發病2例，第4季度發病1例。

2.3 LM敗血癥新生兒臨床表現 臨床表現包括體溫變化、呼吸節律改變、精神反應差等，無明顯特異性。其中，發熱/體溫不升7例次，氣急/呼吸暫停16例次，反應差15例次，嘔吐2例次，抽搐2例次，腹脹、皮疹各1例次。

2.4 LM敗血癥新生兒并發癥情況 本組患兒除診斷LM敗血癥，尚存在多種并發癥，包括：新生兒窒息8例次，胎糞吸入綜合征4例次，肺炎11例次，肺出血3例次，化膿性腦膜炎4例次，顱內出血3例次，感染性休克3例次，先天性心臟病2例次，新生兒呼吸窘迫綜合征4例次，呼吸衰竭10例次，新生兒硬腫癥4例次，多器官功能衰竭3例次，心力衰竭1例次，彌散性血管內凝血(DIC)1例次。

2.5 LM敗血癥新生兒實驗室指標 白細胞(WBC)計數(1.12～64.5)×109/L，中位數10.3×109/L，其中明顯增高(>25×109/L)3例，明顯降低4例(<6×109/L)。中性粒細胞(0.52～22.96)×109/L，中位數6.68×109/L。血小板(23～237)×109/L，中位數127×109/L，其中5例(29.4%)血小板低于100×109/L。C反應蛋白(CRP)水平0.67～149 mg/L，中位數54.45 mg/L，16例(94.1%)高于正常范圍(0～8 mg/L)。檢測9例患兒降鈣素原(PCT)水平為0～62.35 ng/mL，中位數5.8 ng/mL，8例(88.9%)超過正常范圍(0～0.5 ng/mL)。共4例患兒進行了腦脊液檢查，均有WBC計數高、蛋白水平高、葡萄糖水平低，符合化膿性腦膜炎的特點，但僅1例腦脊液培養提示LM生長。

2.6 LM敗血癥新生兒治療轉歸 17例患兒中8例因嚴重并發癥等原因入院后很快自動出院，未能接受正規治療；其余9例接受正規治療的患兒6例治愈，1例好轉(癥狀好轉，復查血培養轉陰，但未完成療程，因其他原因自動出院)，2例治療失敗(1例死亡，1例自動出院)。9例接受正規治療的患兒中有4例合并化膿性腦膜炎，均治愈。本組患兒總體存活率41.2%，接受正規治療患兒的治療有效率為77.8%。用藥情況：在病原菌明確前，因臨床認識不足，多數患兒應用頭孢類抗菌藥物，如頭孢哌酮舒巴坦，一旦血培養結果明確，立即改用青霉素類(阿莫西林舒巴坦或美洛西林舒巴坦)單用或聯合萬古霉素、美羅培南、利福霉素等，療程2周以上，合并化膿性腦膜炎者用藥4周以上，最長用藥時間47 d。治愈者中位住院時間為40 d。

3 討 論

李斯特菌共7個菌種，有致病性的主要為LM，是一種人畜共患革蘭陽性菌，存在于土壤、腐敗的蔬菜、水中，少數健康哺乳動物及人的糞便中也可分離出LM[4]。LM多經食物傳播，國外報道多為受污染食物如肉類、奶制品等[5]。LM感染在美國屬于法定管理疾病。東方國家報道李斯特菌病較少，近年來李斯特菌病在我國受到重視， 1964-2013年中國大陸李斯特菌病檢出256例,其中非圍生期病例122例,新生兒86例,圍生期孕婦48例[6]。

LM易感人群多為孕婦、新生兒及免疫功能低下者[7]，孕婦感染LM的風險為普通人群的20倍[8]，感染后癥狀可較輕，細菌進入血液后對胎盤和中樞神經系統有特殊的易感性，故懷孕后期的感染可透過胎盤屏障傳播至胎兒，特別是早產兒，造成新生兒LM敗血癥或腦膜炎[8-9]。美國活產新生兒的李斯特菌病發病率為8.6/10萬[8]。 國內新生兒李斯特菌病報道不多，但病情重且病死率高(52.6%)[6]。

新生兒敗血癥癥狀多不典型，包括發熱、精神反應差、拒食等，LM敗血癥亦是如此，并且因孕母LM感染后可造成早產、胎兒宮內窘迫、羊水胎糞樣污染等[10]，胎兒出生后往往合并窒息、胎糞吸入綜合征等，多伴呼吸急促或呼吸不規則。本組病例臨床表現亦不典型，對診斷無較多提示價值。實驗室指標如血常規、CPR、PCT等多與其他細菌性感染相似，給臨床診斷提示不多。因新生兒LM敗血癥一般為垂直傳播，故孕母產前有發熱者更需警惕LM感染，特別是對早產兒、伴宮內窘迫史、生后早期即出現癥狀的患兒，血培養檢查與及時的治療尤為重要。有研究報道，新生兒LM感染有季節差異[11]，本組病例也提示第2季度發病率較高。

LM有嗜神經系統的特點，新生兒感染后易患化膿性腦膜炎。美國報道新生兒腦膜炎中由LM感染所致者占20%[1]。本組病例中有4例行腦脊液檢查，均被證實為化膿性腦膜炎，提示在明確LM敗血癥診斷后，需仔細評估病情，高度警惕LM中樞感染的可能。合并中樞感染后一般治療效果更差[12]。但本組病例合并中樞感染者治療失敗率并未增高，因病例數少，需積累數據進一步觀察。

LM細胞膜具有至少5種青霉素結合蛋白，青霉素類抗菌藥很少發生耐藥，但頭孢菌素不能與之結合，故對頭孢菌素天然耐藥。敏感藥物除青霉素類，尚包括亞胺培南、萬古霉素、紅霉素等[13]。鑒于LM為胞內寄生菌，合理的藥物除需具備敏感性，尚需能穿透細胞膜并且在細胞內穩定存在，氨芐西林等青霉素類即具備這樣的特點，盡管少數報道稱其體外藥敏試驗對LM耐藥[14-15]，但其仍為用藥首選。合并腦膜炎時，也可選擇青霉素類聯合萬古霉素等用藥方式?？咕幬锸褂脮r間尚無統一的建議，因臨床病例嚴重程度不一，且無隨機的臨床試驗結果[16]。雖然抗菌藥物治療最重要，但仍有較高的治療失敗率,有研究顯示在使用抗菌藥物的基礎上采用新方法可能對治療有幫助，如應用抗白細胞介素-10單克隆抗體或重組血清淀粉樣蛋白A[17-18]，但均處于試驗階段，尚未用于臨床。

綜上所述，新生兒LM敗血癥臨床表現不典型，易合并腦膜炎，病情多危重，病死率高，需選擇合適的抗菌藥物積極治療。