利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性重癥肺炎及其對血清炎性因子的影響

黃 進，劉 娟(.成都醫學院第一附屬醫院重癥醫學科，四川 成都 60500；.成都市新都區婦幼保健院，四川 成都 60500)

金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus，SA)是院內感染及社區感染的主要菌種，多侵襲免疫能力及細菌清除能力較差者，并最終導致肺炎、腸炎等多種感染性疾病[1]。近年來，隨著抗生素的廣泛應用，耐甲氧西林SA性重癥肺炎(methicillin resistant SA of severe pneumonia，MRSA-SP)的發生率逐漸攀升，且具有較高的死亡率，目前已成為ICU常見的重癥疾病[2]。在MRSA-SP的治療上，既往多給予萬古霉素治療，但隨著耐萬古霉素SA的出現于臨床，萬古霉素治療MRSA-SP的失敗率逐漸增加[3]。我院于2014年7月至2017年6月將利奈唑胺應用于MRSA-SP的臨床治療，效果較為滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年7月至2017年6月入住我院ICU的MRSA-SP患者98例，男46例(46.94%)，女52例(53.06%)；年齡49～73歲[(57.39±6.34)歲]；BMI22.79～31.91 kg/m2[(26.45±2.73)kg/m2]；APACE II評分14.90～18.52分[(16.68±1.72)分]；合并癥：慢阻肺38例(38.77%)，高血壓35例(35.71%)，糖尿病29例(29.59%)，高血脂22例(22.45%)；臨床表現：咳嗽、咯痰、發熱、意識障礙。納入標準：符合《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識》[4]中MRSA-SP相關標準，并經痰培養及X射線胸片證實患者；臨床可配合治療患者；知情同意患者。排除標準：本研究藥物過敏或禁忌證患者；6個月內免疫抑制劑使用史患者；肺結核、肺癌患者；自身免疫性疾病患者；合并重癥原發病患者；肝腎功能失常患者；合并器質性疾病患者；接受其他治療患者；依從性差患者；哺乳期、妊娠期患者。將患者按照隨機數字表法分為利奈唑胺組與萬古霉素組各49例，兩組基線資料差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組均給予止咳化痰、補充液體、調節水分、電解質平衡、營養支持等常規治療。利奈唑胺組行常規治療+利奈唑胺治療。利奈唑胺注射液(生產企業：Fresenius Kabi AB；批準文號：H20060289；規格：300 ml：600 mg)靜脈滴注，600毫克/次，2次/天，14天為1療程。萬古霉素組行常規治療+萬古霉素治療。注射用鹽酸去甲萬古霉素(生產企業：華北制藥股份有限公司；國藥準字：H13020286；規格：0.4 g)靜脈滴注，1.0 克/次，2次/天，14天為一療程。兩組均治療1療程，治療期間常規監測患者呼吸、心率、血壓、年齡等指標變化情況。

1.3觀察指標觀察兩組治療前后血乳酸(Lac)、一氧化氮(NO)、內皮素(ET)、降鈣素原(PCT)等實驗室指標；白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)等炎性因子指標；不良反應。以比色法檢測Lac；以免疫發光法檢測NO、ET、PCT；以ELISA法檢測IL-6、IL-1β、TNF-α；以免疫比濁法檢測CRP。上述檢測均嚴格依據各試劑盒規定步驟進行。

1.4療效評價標準

1.4.1細菌學療效 依據痰培養結果細菌清除情況分為完全清除、未完全清除、未清除。完全清除：痰培養結果細菌完全轉陰；未清除：痰培養結果細菌部分轉陰；未清除：痰培養結果細菌未見轉陰或陽性增強。總清除=完全清除+未完全清除。

1.4.2臨床療效 依據《抗感染藥物臨床應用指導原則》[5]相關標準制定。痊愈：患者實驗室、病原學及影像學檢查結果均完全恢復正常，臨床癥狀及體征完全消失；有效：患者實驗室、病原學及影像學檢查結果均有所改善，臨床癥狀及體征有所改善；無效：患者實驗室、病原學及影像學檢查結果未見改善或加重，臨床癥狀及體征未見改善或加重。臨床總有效率=痊愈率+有效率。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組Lac、NO、ET、PCT比較治療前兩組Lac、NO、ET、PCT差異均無統計學意義(P> 0.05)；治療后，兩組Lac、NO、ET、PCT均較治療前降低；利奈唑胺組均低于萬古霉素組(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組Lac、NO、ET、PCT比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.2兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP比較治療前兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP差異均無統計學意義(P> 0.05)；治療后，兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP均較治療前降低；利奈唑胺組均低于萬古霉素組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.3兩組細菌學療效比較利奈唑胺組細菌清除率高于萬古霉素組(χ2=4.3111，P< 0.05)，見表4。

表4 兩組細菌學療效比較 [n(%)]

2.4兩組臨床療效比較利奈唑胺組總有效率高于萬古霉素組(χ2=5.2789，P< 0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.5兩組不良反應比較兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P> 0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

MRSA-SP多發生于免疫功能低下、年老體弱及重癥基礎性疾病患者，該類患者多合并慢阻肺、冠心病、糖尿病等內科疾病，臨床治療常存在較多的并發癥，且感染病原體對多數抗生素不敏感，臨床療效不理想[6]。萬古霉素為傳統一線MRSA-SP藥物，可與肽聚糖前體相結合，通過破壞細菌細胞壁達到殺滅細菌的目的[7]。盡管萬古霉素對MRSA具有較強的殺滅作用，但其分子量較大，難以進行跨膜轉運，肺組織穿透能力相對較低，無法徹底殺滅隱匿于肺組織內的MRSA，且隨著耐萬古霉素SA及萬古霉素中介SA的逐漸增加，其對SA的敏感性也明顯降低[8]。不但如此，萬古霉素的最小抑菌濃度還存在漂移現象，從而導致萬古霉素殺滅MRSA的能力顯著降低[9]。此外，萬古霉素主要以原形的方式經腎臟代謝，腎毒性較為明顯，若長期或大量使用，常易導致患者腎功能損傷，若劑量較小，則難以達到治療疾病的目的[10]。

研究證明，在細菌蛋白質轉錄以及翻譯過程中，細菌核糖體上的50 S亞基具有重要作用[11]。利奈唑胺為新一代惡唑烷酮類抗生素，可通過結合細菌核糖體上的50 S亞基，切斷核糖體和RNA的鏈接通道，抑制形成mRNA70 S復合物，阻止合成細菌蛋白質，從而發揮殺滅細菌的作用[12]。此外，利奈唑胺分子量相對較小，跨膜轉運水平高，對肺組織具有較高的穿透能力，進入機體后可廣泛分布于肺上皮細胞襯液及肺組織中，能夠有效殺滅隱匿于肺部的MRSA[13]。研究證明，因為細菌修飾酶、靶位修飾、主動外排機制等耐藥機制對利奈唑胺無影響，故其難以對利奈唑胺產生耐藥性[14]。利奈唑胺與其他抗生素抑制細菌蛋白質合成的機制存在較大差異，與其他抗生素通常不產生交叉耐藥性[15]。此外，利奈唑胺對肽基轉移酶無影響，其應用于自身耐藥或獲得性耐藥的革蘭氏陽性菌時，均不與其他抗生素產生交叉耐藥，也不誘導細菌耐藥[16]。

炎性因子產生的強烈致炎活性是推動肺炎發展為重癥肺炎的重要因素[17]。研究證明，炎性因子能夠增加血管內皮細胞的通透性，引發并促進炎癥反應，甚至可引發器官功能衰竭，致使患者死亡[18]。資料顯示，若機體釋放炎性因子過多，不但難以清除侵入機體的病原體，還易導致機體免疫損傷[19]。在本研究中，治療前兩組炎性因子均呈異常表現，治療后兩組炎性因子水平均降低，利奈唑胺組低于對照組，且利奈唑胺組細菌清除率、臨床有效率均高于對照組，不良反應發生率與萬古霉素組無差異，提示利奈唑胺治療MRSA-SP可有效清除細菌，降低炎性因子，較萬古霉素更具優勢。

總之，利奈唑胺治療MRSA-SP可有效清除細菌，降低血清炎性因子水平，療效顯著，且不與其他抗生素產生交叉耐藥，也不誘導細菌發耐藥，值得臨床應用。

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