血清胸腺激酶1、CA125監測在局部進展期宮頸鱗癌患者放化療中的臨床意義

安 寧，張 明，蘭海濤(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腫瘤科，四川 成都 610072)

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤的發病率僅次于乳腺癌，其發病年齡呈低齡化趨勢，近年來在我國的發病率呈上升趨勢，其中西部地區宮頸癌的發病率高于東部，這與西部地區經濟不發達，很多婦女沒有定期體檢，缺乏衛生知識，生活方式不健康有關。早期宮頸癌以根治性手術為主，中晚期則以放化療為主，酌情輔以手術。胸苷激酶 1(thymidine kinase1，TK1)為一種核苷激酶，在嘧啶代謝循環中可與細胞DNA合成與增殖相關的關鍵酶，在非增殖細胞及健康人血清中檢測不到或含量極少，但在惡性腫瘤患者中可隨腫瘤細胞的大量增殖而升高[1]。由于TK1與惡性腫瘤細胞的生長增殖關系密切，可用于評估其增殖速度從而檢測惡性腫瘤的增殖度[2]。研究表明血清胸苷激酶 1(serum thymidine kinase 1，S-TK1)有利于多種惡性腫瘤的早期篩查診斷、評價療效、判斷預后。而血清腫瘤標志物CA125作為宮頸癌檢測的良好指標已在臨床廣泛應用。本研究通過監測我院腫瘤中心2014年至2017年期間收治的局部進展期子宮頸鱗狀細胞癌患者放化療前后S-TK1及相關腫瘤標志物水平，以探索S-TK1在局部進展期子宮頸鱗狀細胞癌患者放化療療效評估的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014～2017年我院腫瘤中心收治的子宮頸癌患者38例作為觀察組，納入標準：均經組織病理學證實為子宮頸鱗狀細胞癌，初診外科手術不可切除，分期為IIB～IVA期，年齡29～67歲，中位年齡51歲；KPS評分≥70分，預計生存期>3個月，可耐受治愈性的放化療，入組前未接受任何抗腫瘤治療。治療前骨髓功能、肝腎功能、心電圖等基本正常，無放化療禁忌證。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；孕期或哺乳期婦女；存在精神疾病者。健康組30例，納入標準：隨機選取我院體檢中心女性健康體檢人群，年齡30～70歲，中位年齡48歲；排除月經期、炎性疾病、貧血、良性腫瘤等情況。

1.2治療方法觀察組采用TP方案化療，放療前輔助化療具體劑量為：紫杉醇135 mg/m2，ivgtt，d1(或紫杉醇脂質體175 mg/m2，ivgtt 2 h，d1+順鉑75 mg/m2，ivgtt，d1，21天為1周期。同步放化療時化療具體劑量為：紫杉醇60 mg/m2，ivgtt，d1+ 順鉑40 mg/m2，ivgtt，d1，14天為1周期。放療采用IMRT技術盆腔外照射，GTV包括原發腫瘤和腫大轉移的淋巴結，CTV包括GTV、宮頸、宮體、宮旁、陰道及髂總、髂內、髂外、閉孔、骶前淋巴結引流區；GTV劑量為5500 Gy/220 Gy/25 f，CTV劑量為4500 Gy/180 Gy/25 f。所有患者至少完成2周期輔助化療或同步化療及25次放療，放療結束后14～30天評價療效，再酌情考慮手術治療。根據RECIST1.1標準評價患者近期客觀療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，總有效率(RR)=CR率+PR率。

1.3S-TK1及血清腫瘤標志物的檢測及結果判斷

采集38例局部進展期子宮頸鱗狀細胞癌患者治療前1周內及放療結束后14～30天的清晨空腹靜脈血各3 ml，30例健康體檢者采集清晨空腹靜脈血3 ml，所有采集的標本在3000 ～4000 r/min離心5 min后分離血清，儲存于-80 ℃冰箱中。采用深圳市華瑞同康生物技術有限公司的 TK1 診斷試劑盒，通過免疫印跡增強化學發光法檢測 S-TK1水平，光強度用CIS化學發光數字成像分析儀進行分析。S-TK1單位為pmol/L，其檢測值大于2為結果陽性[4]。在采集S-TK1的同時采集靜脈血進行血清腫瘤標志物CA125的檢測。

1.4統計學方法采用SPSS 18.0進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組之間比較采用t檢驗，檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1觀察組與健康組S-TK1及CA125水平比較

觀察組S-TK1水平及陽性率均高于健康組(P< 0.05)，CA125水平及陽性率也均高于健康組(P< 0.05)；觀察組經放化療后S-TK1及CA125水平均低于治療前(P< 0.05)，見表1。

表1 健康組與觀察組治療前后S-TK1及CA125水平比較

*與健康組比較，P<0.05

2.2觀察組S-TK1、CA125水平與放化療療效的比較觀察組放化療后CR+PR組及SD組測得S-TK1及CA125水平低于放化療前水平(P< 0.05)，且CR+PR組最低；而PD組放化療后S-TK1及CA125水平較放化療前是明顯升高(P< 0.05)，見表2。

*與治療組比較，P<0.05

2.3不同臨床病理特征之間S-TK1、CA125水平比較觀察組患者不同年齡、一般狀況、分期、腫瘤分化程度、有無淋巴結轉移組間S-TK1及CA125水平比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

3 討論

胸苷激酶(thymidine kinase，TK)可催化脫氧胸苷轉變成脫氧胸苷酸，為合成DNA提供原料，是細胞內嘧啶代謝循環中的一種關鍵酶[3]。其中存在于線粒體中的同功酶為線粒體胸苷激酶(TK2)，與細胞增殖無關。TK1定位于細胞質中，與細胞的生長、分裂相關，在細胞增殖周期中均有不同程度的表達，在Gl后期和S期迅速增長，S 后期達到峰值，G2期降低。而在惡性腫瘤細胞的大量增殖過程中，TK1的迅速增長可持續到M期，大量TK1進入外周血，成為臨床評估惡性腫瘤細胞增殖程度的基礎。而糖類抗原CA125屬于糖蛋白類，作為血清腫瘤標志物應用于臨床，尤其在卵巢癌、宮頸癌、肺腺癌等惡性腫瘤的診斷及療效評估中具有較為重要的價值。

表3 S-TK1及CA125水平與患者臨床病理特征的比較

目前大量研究表明肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌、甲狀腺癌患者的S-TK1水平明顯高于正常健康體檢者；部分研究提示其升高程度與腫瘤分期、轉移有相關性。宮頸癌患者在血清及組織中的TK1 水平也被證實明顯高于正常健康體檢者[4]。另有文獻報道S-TK1及VEGF、SCC-Ag、IGF-II的聯合檢測在宮頸癌的早期篩查診斷中有臨床價值[5]。本研究聯合檢測了38例局部進展期子宮頸鱗狀細胞癌患者治療前及30例健康體檢者的S-TK1及CA125水平，發現患者的S-TK1、CA125水平及陽性率均高于健康體檢者。該結果也為S-TK1及CA125在宮頸癌早期篩查及診斷中的臨床應用提供了一些依據。

近年多項研究發現惡性腫瘤患者經過手術、放化療等治療后其S-TK1水平也有不同程度的變化。宮頸癌患者手術前S-TK1水平較正常人群明顯升高，手術后其濃度水平明顯下降[6]。有研究[7]檢測宮頸癌患者發現，同步放化療后S-TK1及CA125水平較治療前均顯著下降。本研究發現，宮頸癌患者治療后S-TK1及CA125水平均低于治療前。進一步通過療效分組后發現，CR+PR組、SD組及PD組治療后組間S-TK1及CA125水平有明顯差異，其中PD組最高，且高于治療前水平；且 CR+PR組及SD組放化療后明顯低于治療前，其中CR+PR組最低。有研究者也發現在小細胞肺癌患者中化療前后PD組、SD組、PR組和CR組S-TK1水平呈遞減趨勢[8]。由此可見，S-TK1及CA125的動態變化用于宮頸癌等惡性腫瘤患者的療效評估具有一定的可行性。

趙曉龍等[9]通過研究TK1在肺癌患者血清中的表達水平及其與腫瘤臨床病理特征及預后的關系發現，肺癌患者S-TK1呈高表達，且其表達水平與TNM分期、是否遠處轉移及預后相關。另有研究表明[10]S-TK1的升高與惡性腫瘤患者的年齡、性別、部位、TNM分期、化療方案、既往治療史、檢測時間無關。在本研究中根據患者的年齡、一般狀況、分期、腫瘤分化程度、有無淋巴結轉移這5個臨床病理特征進行分組，發現組間的S-TK1及CA125水平變化無明顯差異。此結果有待進一步擴大樣本量進行相關研究證實。

綜上所述，S-TK1及CA125的血清學檢測有助于宮頸癌的早期篩查和動態監測，且方便無創，在腫瘤患者的篩查診斷及評估療效中具有一定的應用價值。

[1] Zhang TY，Huang B，Wu HB，et al.Synergistic effects of co-administration of suicide gene expressing mesenchymal stem cells and prodrug-encapsulated liposome on aggressive lung melanoma metastases in mice[J].J Control Release，2015，10(209)：260-271.

[2] Huang ZH，Tian XS，Li R，et al.Elevated thymidine kinase 1 in serumfollowing neoadjuvant chemotherapy predicts poor outcome forpatients with locally advanced breast cancer[J].Exp Ther Med，2012，3(2)：331-335.

[3] Zer A，Ding K，Lee SM，et al.Pooled Analysis of the Prognostic andPredictive Value of KRAS Mutation Status and Mutation Subtype inPatients with Non-Small Cell Lung Cancer Treated with EpidermalGrowth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors [J].J ThoracOncol，2016，11(3)：312-323.

[4] 廖媛，簡燚，羅克樞，等.增殖細胞核抗原67與胸腺激酶1在宮頸上皮內瘤變及宮頸癌中的表達[J].實用醫院臨床雜志，2017，14(1)：55-58.

[5] 劉淼，鄧玉清，劉平，等.血清 SCC-Ag、VEGF、IGF-Ⅱ及TK1聯合檢測在早期宮頸癌診斷中的價值[J].海南醫學，2012，23(13)：91-93.

[6] 陳賽英，史佃云.血清胸苷激酶Ⅰ在宮頸癌患者預后以及復發評估中的意義[J].實用醫學雜志，2012，28(13)：2228-2230.

[7] 林麗平.宮頸癌患者血清胸苷激酶、CA125的表達及臨床意義[J].中外醫療，2014，33(33)：23-24.

[8] 管燕，郭其森，山鳳蓮，等.小細胞肺癌組織胸苷激酶表達臨床意義的研究[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17(10)：746-748.

[9] 趙曉龍，孟勝藍，蔡云婷，等.TK1在肺癌患者血清中的表達水平及其與腫瘤臨床病理特征及預后的關系[J].現代生物醫學進展，2016，16(22)：4256-4259.

[10]王培榮，張緯建，蔡傳書.血清胸苷激酶1在惡性腫瘤患者化療前后檢測的意義[J].腫瘤基礎與臨床，2015，28(1)：12-14.