特發性肺纖維化伴肺炎的臨床特征與危險分層的相關性分析

張月薪，劉躍建，郭 璐(1.西南醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；.四川省醫學科學院四川省人民醫院呼吸內科，四川 成都 61007)

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種以普通間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)為組織病理學表現的慢性肺部疾病，其原因不明，進展性肺纖維化為其特征。該病異質性強，預后差，診斷后中位生存期為2～3年[1]。許多IPF患者都會經歷急性呼吸事件，而肺炎是其最常見的急性呼吸事件之一，呼吸系統事件的發生常常導致IPF患者住院治療，當然這也與地區的醫療資源相關。近年來，呼吸相關性住院已經被認為是IPF患者預后的重要因素，不僅僅是因為其呼吸系統住院死亡率高，而且其住院還對患者以后的生存產生影響[2]。肺部感染是導致IPF患者急性事件的第二主因[3]，因此，了解IPF合并肺炎患者的臨床特征及高危因素分層分析更有助于提高經驗性診療和提升患者生存率，改善預后，但此類臨床研究目前在國內相關報道較少，此項研究旨在提高此類患者相應診療水平。

由美國的Fine等[4]提出并發表在北美指南上的肺炎嚴重程度指數(pneumonia severity index，PSI)在社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的病情嚴重程度評估中起重要作用，該評估工具基于20項不同臨床指標進行評分，為肺炎患者的死亡風險和特點提供了危險分層組方法。在此項研究中，我們系統性回顧了因呼吸系統疾病住院的IPF合并肺炎患者的多項臨床指標，結合PSI評分探索其高危因素，提高對高危患者的辨別，以降低該類患者病死率。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料納入四川省人民醫院2012年2月至2017年9月收治住院的IPF合并肺炎患者110例，其中男85例，女25例，年齡50～92歲[(74±9)歲]。本研究已獲得醫學倫理委員會批準，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2評分標準

1.2.1IPF診斷標準 參照2011年美國胸科協會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科協會(ATS/ERS/JRS/ALAT)提出的指南[5]診斷：①需排除引起間質性肺疾病的其他已知原因(例如：家庭和職業環境的暴露、結締組織疾病以及藥物性因素)；②如果患者高分辨CT(High Resolution CT，HRCT)上表現為典型的UIP則無需外科肺活檢證實；③HRCT表現不典型者接受外科肺活檢，且HRCT表現與肺活檢病理學表現符合特定組合。

1.2.2肺炎診斷標準 參照中國成人CAP診斷和治療指南[6]標準。

1.2.3PSI評分及分組標準 參照1997年由美國胸科協會和美國國家衛生保健政策研究所提出的PSI評分標準[4]，評分內容共計20個項目，將所有條目得分相加，總分按<51、51～70、71～90、91～130、>130分為I～V級，I～III級可行門診治療或觀察，IV級以上需要住院治療，按照分值將I～III級列為非高危組，IV～V級列為高危組。

1.3研究方法從病案科搜集疑診IPF患者，從影像系統提取每例患者胸部HRCT資料，請2～3名高年資影像醫師閱片，將確診為IPF的患者納入研究，搜集患者的人口學特征(年齡、性別)、合并癥(高血壓、糖尿病、心力衰竭)、實驗室指標(白細胞、中性粒細胞比、血小板、C反應蛋白、降鈣素原、尿素氮、鈉離子及白蛋白)及影像學特征(是否合并胸水及多葉段感染)。

1.4統計學方法應用SPSS 24.0版本進行數據處理。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗和非參數u檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。采用Pearson相關分析及Spearman相關分析對連續變量資料及等級變量資料進行相關性分析；采用Logistic回歸分析臨床特征與疾病危險分層之間的關系。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1基線特征對110例患者的人口學特征及合并癥、實驗室指標、影像學特征分析中發現：在非高危組與高危組之間，年齡、性別、中性粒細胞比率、C反應蛋白、降鈣素原、尿素氮水平、鈉離子水平、合并多葉段感染、合并胸水、合并糖尿病差異有統計學意義(P< 0.05)，見表1。

表1 研究人群的人口學及臨床特征

2.2臨床特征與PSI相關性分析Pearson相關性分析及Spearman相關性分析顯示：年齡(r=0.363，P= 0.000)、男性(rs=0.298，P=0.002)、合并胸水(rs=0.468，P=0.000)、多葉段感染(rs=0.297，P=0.002)、合并糖尿病(rs=0.229，P=0.016)、合并心力衰竭(rs=0.237，P=0.013)、中性粒細胞比率(r=0.306，P=0.001)、C反應蛋白水平(r=0.278，P=0.006)、降鈣素原水平(r=0.564，P=0.000)、尿素氮水平(r=0.453，P=0.000)與PSI評分呈顯著正相關，鈉離子(r=-0.203，P=0.033)以及白蛋白水平(r=-0.211，P=0.027)與PSI評分呈顯著負相關。

2.3臨床特征與危險分層相關性分析Logistic回歸顯示：年齡、尿素氮水平、鈉離子水平及合并胸腔積液與危險分層呈顯著相關(P< 0.05)，見表2。

表2 與危險分層相關的logistic回歸分析

3 討論

肺部感染是IPF患者病情惡化的主要原因之一，IPF患者常常因為呼吸系統感染癥狀而進行住院治療，常伴隨著極高的住院死亡率及極低的生存率，因此，了解IPF患者合并肺部感染患者住院的臨床特征和高危因素有助于我們早期識別高危人群、及時診治，以提高患者生存率。

我們的研究發現，年齡仍然是IPF合并肺炎嚴重程度的高危因素。IPF的發生隨著年齡的增長而增長[7]，雖然本研究整體人群的平均年齡較高，但隊列中高危組的年齡依然明顯高于非高危組。有IPF患者的尸檢報告[8]數據稱，與年齡匹配的對照組相比，細菌性肺炎(23%)是最常見的死亡原因，表明隨著病程進展，感染變得更加頻繁，并且通常是一個終點事件，相關機制為IPF患者肺泡巨噬細胞能吞噬細菌，但只表達出較弱的殺菌或者抑菌活性，而不能殺死兼性胞內菌，一旦巨噬細胞功能喪失則可能導致感染[9]；此外，持續的衰老細胞積累和過度的衰老相關分泌表型可能導致持續低度炎癥和年老的組織正常組織微環境的破壞，與年齡相關的慢性低度炎癥增加了老年人肺炎的易感性和嚴重程度，新的證據表明細胞衰老是IPF發病機制中的一個重要組成部分，除了細胞結構坍塌外，IPF可能通過衰老相關分泌表型使得機體對病原體入侵的脆弱性增加[10]，這也可以解釋本研究中年齡越大患者危險分層越高的原因。

本研究發現尿素氮是IPF合并肺炎患者危險分層的另一個臨床指標，國內外亦有報道。血清尿素氮是人體蛋白質代謝的主要終末產物，臨床常用其來評價腎功能。早先的多項研究[11，12]表明，高水平的血清尿素氮水平與CAP患者的死亡率相關，而且有研究[13]發現，入院的肺炎患者中有18%患者有急性腎損傷證據，肺炎入院時的急性腎損傷證據和30天死亡率增加相關。此后更有報道指出[14]尿素氮與血清白蛋白的比值(B/A比值)是CAP的死亡率及嚴重程度的簡單但獨立的預測因子，相關文獻稱CAP患者急性腎損傷的預測因子為老年、血流動力學紊亂、糖尿病以及先前的泌尿道疾病[15]。在CAP患者中，尿素氮被納入廣泛應用于臨床CAP患者嚴重度評分的PSI評分系統以及CURB-65評分系統，其發生可能與感染程度加重造成腎臟損傷以及患者合并基礎腎臟疾病相關。

低鈉血癥與肺部疾病的關系早在70多年前就被人們認識到了，在1938年，Winkler以及Crankshaw首先報道[16]肺結核患者中出現低鈉血癥，此后便陸續有關于肺炎患者出現低鈉血癥的相關文獻報告。低鈉血癥是肺炎患者入院時常見的并發癥，發生率為36.11%，有相關報道[17]稱入院時低鈉血癥的發生于不良后果的風險增加有關，包括更高的死亡風險和住院時間的延長，可能是最初病情嚴重程度的反應。另有相關報道[18]支持該觀點，并建議將血清鈉離子水平與經典的CURB-65評分系統一起納入肺炎患者入院評估。本研究結果顯示血鈉水平與患者危險分層存在相關性，只是具體機制目前尚未完全闡明，血清鈉的生理功能是維持體的電解質平衡、酸堿平衡和滲透壓平衡，在肺部感染患者中出現低鈉血癥，其原因可能和體液和電解質調節失衡相關。

肺炎合并胸腔積液可能是一個預后不良標志，特別是中至大量、雙側或與膿胸相關的胸腔積液。胸腔積液在肺部感染患者中高達9%，肺炎后胸膜腔感染是很常見的，約占膿胸病例的一半[19]。有報道稱，CAP合并胸腔積液患者的死亡率為1.3%～4%，而在ICU的患者或院內獲得性膿胸患者中，死亡率則高達41-50%[20]；相關報道稱類肺炎性胸腔積液的微生物鑒別和無效引流預示患者長期住院，指出延長住院時間的重要預測因子與肺炎患者的類肺炎性胸腔積液的嚴重程度相關，如果出現胸膜腔感染(肺炎旁胸腔積液或膿胸)應鼓勵積極治療，不適當的治療會導致發病率和死亡率的增加[21]。本研究發現合并有胸腔積液患者的危險分層更高，與國內外研究發現一致，即使除外肺炎旁胸膜腔積液可能，但不能除外心功能不全引起胸水可能，心力衰竭影響如前所述，二者疊加效應，易導致患者預后不良。

本研究也存在不足之處。首先，這是一個單中心、小樣本研究，其次這項研究是以回顧性的方式進行的，存在數據不完整現象，需要更多樣本量的前瞻性研究進一步證實。因為AE-IPF的影像學有時和肺炎難以截然區別，因此不能完全排除AE-IPF患者被納入此項研究的可能性。然而肺部感染可以誘發IPF急性加重，且兩者之間的關系仍需進一步探討。

綜上所述，在IPF伴肺部感染患者中，高齡、高尿素氮水平、低鈉血癥以及合并胸腔積液的患者危險分層更高，提示預后不良。因此，我們在臨床上需提高針對以上高危因素的患者的早期識別并加以干預，有助于改善IPF合并肺炎患者的預后。

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