磁共振功能成像在胎盤中的應用進展

王豐，劉劍羽

胎盤是妊娠期間胎兒與母體聯系的重要器官，擔負著物質交換、分泌和免疫等生理功能[1]。胎盤的異常是許多妊娠失敗的重要原因。目前超聲仍是檢查胎盤最常用的影像學方法，但是它對胎盤功能的評估比較有限。作為重要的補充檢查，磁共振成像在妊娠中的應用越來越廣泛，可以更清楚更全面地顯示組織結構和功能信息。磁共振功能成像已經在動物實驗和臨床研究中用于探索胎盤的功能，能夠提供許多技術檢測血管的生理學參數，比如血流量、灌注和氧合狀態等。動態增強MRI (dynamic contrast enhanced，DCEMRI)和動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術能夠定量分析組織血流灌注，血氧水平依賴MRI (blood oxygenation-level dependent MRI，BOLD MRI)和氧增強MRI (oxygen-enhanced，OE-MRI)能夠評估組織氧合狀態，擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)能夠提供組織擴散信息，磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能夠反映組織代謝情況。本文我們將對這些技術的原理及其在胎盤研究中的應用進行闡述。

1 DCE-MRI

DCE-MRI是最常用于評估組織灌注及毛細血管通透性的MR技術。它以快速成像為基礎，經靜脈注射對比劑后跟蹤觀察其通過血管的過程，不僅可以記錄目標部位時間-信號強度變化特點，還能根據其藥代動力學特征半定量或定量評估組織的微觀生理病理變化，具有常規MR增強掃描不可替代的優勢。DCE-MRI利用的是對比劑的T1縮短效應，隨著對比劑流入，圖像信號強度增高。胎盤有母體和胎兒兩套血循環，其中，母體血循環(即絨毛間隙)由子宮動脈供血，靜脈流出，胎兒血循環(位于絨毛內)的流入流出則通過臍帶，兩者間通過胎盤屏障進行物質交換和轉運。目前DCEMRI已廣泛用于動物實驗中評估如此復雜的血流情況。

Salomon等[2]和Taillieu等[3]應用釓螯合物作為對比劑，首次通過DCE-MRI在活體內測量獲得妊娠小鼠胎盤的血流灌注以及血管滲透性參數，包括胎盤血流量、胎盤母體循環體積分數、滲透表面系數等。后來的研究證實這種方法也可以用于評估胎盤異常的血流灌注。給妊娠小鼠肌內注射去甲腎上腺素后，DCE-MRI所得到的胎盤血流灌注減低超過40%，結扎妊娠大鼠一側子宮血管根部也得到類似的結果[4]，這對伴有胎盤血流改變的疾病的研究具有重要意義，如子癇前期(preeclampsia，PE)、胎兒宮內生長遲緩(intrauterine growth restriction，IUGR)。Tomlinson等[5]還將DCE-MRI與基因表達相結合，用來研究胎盤對缺氧損傷的適應性反應。

關于檢查所用對比劑，研究發現，大分子釓類對比劑在正常情況下不通過胎盤屏障，因此可以用于研究胎盤母體血液循環，而不受胎兒血液循環的影響，同時還能發現胎盤的異常狀態[6]。Plaks等[7]隨后又將其用于Akt1 (蛋白激酶B)對胎盤血管作用的研究。除了釓對比劑外，用超順磁氧化鐵(superparamagnetic iron oxide，SPIO)作對比劑也可評估正常及異常胎盤的血流灌注，人體應用可能更為安全。

以往對胎盤血流灌注參數的分析主要基于整個胎盤水平取平均值，這就忽略了胎盤內復雜的血流情況。最近的研究發現在DCE-MRI中應用最大斜率模型可以將胎盤血流灌注量化，并將其分隔成高灌注區和低灌注區兩個部分，高灌注區主要位于胎盤迷路帶的中央，其余區域則為低灌注區[8-9]，對兩部分分別進行分析可能有助于提高研究的準確性及可重復性。Yadav等[10]發現隨著孕齡的增加，整個胎盤及高灌注區的灌注均增加，而低灌注區則變化不明顯，這也提示應把今后研究的關注點放在胎盤某個區域而非整個胎盤的灌注改變。然而，有學者認為該模型會低估胎盤的血流灌注，但為系統性誤差，可以用于組間動脈輸入函數大致相同的情況[11]。

DCE-MRI也被用于研究靈長類動物胎盤的血流灌注。Frias等[12]利用該技術建立了獼猴胎盤的三維圖像，能夠顯示胎盤每個灌注域的結構，且與組織病理學結構一致。此外，他們還測量了每個灌注域的血流量并計算總和，結果近似多普勒超聲所測子宮動脈的血流量。由于釓類對比劑對胎兒的影響仍存在爭議，目前還沒有將DCE-MRI用于正常人體的研究報道，只有少數因子宮異常、胎盤植入等行該檢查的案例，結果證實DCEMRI對人類IUGR和胎盤植入的診斷具有一定價值[13-14]。

盡管DCE-MRI在人體胎盤研究中的應用受到了阻礙，但它仍是評估胎盤灌注的有效手段，能為胎盤疾病的病因學研究提供有價值的信息。隨著未來新型對比劑的興起以及對比劑在妊娠中應用指征的完善，DCE-MRI可能發揮更大作用。

2 ASL

ASL是一種無須注射外源性對比劑的灌注測量技術，它利用動脈血中的內源性水質子作為示蹤劑，先通過射頻脈沖標記興趣區上游動脈血中的水質子，標記血流入成像平面后采集圖像，即為標記像，將該圖像與未標記的對照像相減，得到灌注圖像，其信號強度與組織灌注量成正比，同時也可以進行定量分析，計算組織血流量等。這種技術已用于多種器官血流灌注的評估，特別是腦和腎。

ASL最早在1998年應用于胎盤的研究，所測正常孕婦的正常胎盤平均血流灌注量為176 ml/100 mg/min[15]。在IUGR的孕婦中，胎盤低灌注區域所占比例較正常者高[16]。后來的研究發現流動敏感交互反轉恢復(flow-sensitive alternating inversion recovery，FAIR) ASL所測灌注量與多普勒超聲所測子宮動脈波動指數(pulsatility index，PI)具有較強的相關性[17]。

近年來，Avni等[18]制定了一種新型的雙向ASL(bi-directional ASL，BD-ASL)技術，用于小鼠多個胎盤及胎兒的定位評價。由于子宮動脈及卵巢動脈的分支對每個胎兒胎盤的供血比例不同，BD-ASL可以識別胎兒胎盤沿雙側子宮角分布的順序，從而有助于胎兒胎盤的定位和追蹤，這對多胎妊娠動物的基因研究和縱向研究來說有重要意義。結合熒光成像技術，研究發現BD-ASL還能顯示胎兒位置對胎盤血流灌注的血流動力學影響以及基因缺陷或患病胎兒對周圍正常胎兒胎盤造成的血流動力學改變[19]，這些都反映了多胎妊娠動物復雜的妊娠環境，有助于理解多胎妊娠動物如何平衡胎兒間的需求并保證正常妊娠的進行。

目前ASL在胎盤中的應用較少，主要原因是圖像信噪比較低，易受多種因素干擾，使用高場強和改良技術會有所幫助，但高場強在人類中的應用會受到限制。

3 BOLD-MRI和OE-MRI

BOLD-MRI利用血液中的脫氧血紅蛋白作為內源性對比劑，反映了組織的氧合狀態。與具有抗磁性的氧合血紅蛋白不同，脫氧血紅蛋白屬順磁性物質，其含量增加可在血管周邊及內部產生磁場，縮短橫向弛豫時間T2，在T2WI、T2*WI上表現為信號強度降低。相反，當局部脫氧血紅蛋白減少時，縮短T2效應減弱，圖像信號增強。除了T2和T2*兩個基本參數外，表觀自旋-自旋弛豫率(apparent relaxation rate，R2*)也常用于BOLD效應的評價，它是通過計算一系列不同回波時間T2*影像信號強度對數的斜率獲得，即R2*=1/T2*[20]。OE-MRI則是以氧分子作為對比劑通過T1加權像來完成。氧分子具有弱的順磁性，主要通過偶極-偶極弛豫縮短縱向弛豫時間T1，引起T1WI信號增強。目前，BOLD成像已應用于不同呼吸挑戰狀態下胎盤氧環境的分析，并拓展到IUGR等疾病的研究中。

Wedegartner等[21]對6只單胎妊娠的母羊先后進行常氧及低氧處理，同時掃描胎兒及胎盤的BOLD圖像，并分別記錄母體及胎兒血氧飽和度，結果發現BOLD信號強度與胎兒血氧飽和度有很強的相關性，母體缺氧條件下胎盤絨毛葉的BOLD信號強度減低。類似的結果在大鼠的研究中也有報道，在前列腺素引起的缺氧條件下，胎盤整體BOLD信號強度減低[22]。近年來，Huen等[23]第一次將BOLD和OE-MRI技術在1.5 T MR設備上應用于人體胎盤的研究，他們發現母體吸入純氧后，胎盤R1值(R1=1/T1)增高，R2*值減低，且隨著孕齡的增加，R1增高程度(△R1)減低，提示著胎兒需氧量的增加，這也和后來他們在3.0 T設備上得到的結果一致。Sorensen等[24]還發現胎盤胎兒側的BOLD信號強度低于母體側，且在富氧時信號的增加主要出現在胎兒側。

文獻報道IUGR與子宮胎盤缺血缺氧有關，因此，一些研究還將BOLD成像用于IUGR的胎兒胎盤的氧合評價[25-28]。通過結扎妊娠大鼠一側子宮血管根部，研究者們建立了IUGR動物模型，并將對側作為對照組，結果證實對照組和IUGR組胎盤的BOLD信號具有顯著性差異，且兩組對母體氧合過度的反應也不一樣，IUGR組氧合過度后BOLD信號強度增加的幅度明顯較低[25-26]，這與Ingram等[27]在人體的研究結果相似，而Sorensen等[28]認為IUGR患者氧合過度后胎盤BOLD信號變化情況與其受損程度有關。近期，有研究提出一種新的BOLD評估方法——達峰時間(time-to-plateau，TTP)，即局部氧合達高峰時BOLD信號改變的時間，可以反映胎盤氧氣運輸情況，而胎盤功能中度至嚴重受損者TTP時間延長而且分布不均[29]。

此外，值得一提的是，Avni等[30]在9.4 T MRI設備上聯合BOLD成像和OE-MRI對比機制，獲得了孕鼠基于氧合血紅蛋白解離曲線的MR影像以及氧合血紅蛋白的親和性信息，提示了避免胎鼠或孕鼠直接采血取樣的可能性。

BOLD的局限性主要在于部分實驗因素會影響BOLD信號的改變，如麻醉操作等，而且BOLD技術沒有關于生理學參數的測量。然而，BOLD和OE-MRI是可以無創地評價胎盤氧合水平的唯一方法，在控制好實驗中的混雜因素的情況下，對加強胎盤疾病的認識和診斷有重要意義。

4 DWI和體素內不相干運動模型

DWI是一種利用組織內水分子的自由擴散進行成像的功能影像學方法。各種因素引起的水分子所處微環境變化都會影響水分子運動，DWI可以檢測水分子運動的改變，運動越快，則擴散率越高，圖像信號越低。水分子擴散受限程度常用表觀擴散系數(ADC)值量化表示，擴散受限的組織ADC值較低。它的計算需要至少兩個b值[31]。(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型是在常規DWI基礎上衍生的多b值DWI技術，不僅能反映組織內水分子的擴散信息，還能在不用對比劑的情況下評估微循環灌注狀態。它經過一系列復雜的計算可以得到三個參數值，包括擴散系數D，灌注分數f和假擴散系數D*，其中后兩者反映的是組織灌注。f值為IVIM在胎盤的研究中用到最多的一個參數，代表了體素內毛細血管容積在整個體素容積所占比例，研究報道它和多普勒超聲所測子宮動脈PI及ASL所測灌注量都呈中等相關關系[17]。

近幾年來，DWI和IVIM都已成為正常人和高風險妊娠者胎盤研究的熱點。隨著孕齡的增加，正常妊娠者胎盤的ADC值和f值變化尚存在爭議[32-36]。正常胎盤內不同部位的血流情況有所差異，基板側(即母體側、外帶) f值高于絨毛膜板側(即胎兒側、內帶)[37]。在IUGR患者中，胎盤基板側f值較正常者減低，與動物實驗的結果相似[37-38]。其他DWI研究發現IUGR胎盤整體的ADC值也減低，診斷胎盤功能受損的敏感性及準確性都較超聲明顯提高[39]。此外，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過識別有功能的胎盤組織和多項參數結果發現對鑒別IUGR也有一定價值[40]。除了IUGR，IVIM還用于PE患者的研究，其胎盤基板側f值也較正常者減低[34]。Sohlberg等[35]還發現早發型PE患者(＜34周)胎盤灌注低于相同妊娠周期正常人，而晚發型(＞34周)則高于相同妊娠周期正常人，體現了兩者胎盤內病理生理變化的不同。最后，DWI還有助于胎盤植入的評估，可以更清楚地顯示因胎盤侵入而增厚的子宮肌層[41]。

胎盤的母體和胎兒血液循環的流動和擴散機制有所不同，所以它們各自的DWI參數可能有所差異，比如上文所說胎盤內外帶f值不同，然而僅憑研究者經驗來劃分這兩部分的方法欠缺客觀性和準確性，計算所得參數值的影響因子較為混雜。此外，以往建立的DWI方案常有不可避免的運動偽影困擾。考慮到以上這些因素，Solomon等[42]將DWI與新興的時空編碼(spatiotemporal encoding，SPEN)技術結合，并進行增強掃描。在注射大分子對比劑b-BSA-GdDTPA前后分別計算ADC值，便可以將小鼠胎盤內不同的成分分別進行分析。他們發現，母體血循環的水分子運動主要通過自由擴散的方式，而胎兒血循環的ADC值比母體血循環高兩個數量級，提示水分子的運動主要靠流動。最后，滋養層細胞的ADC值介于兩者之間，說明主要作用者為胎兒-母體屏障濾過的水而非細胞內水分子。這種多種技術的聯合，不僅增進了我們對胎盤結構和功能的了解，還為表型特異性胎盤改變的研究提供了可能，比如監測健康和突變型小鼠妊娠期間胎盤內的液體交換。最近，You等[43]運用IVIM和一套半自動分隔方法成功將人體胎盤的母體和胎兒部分劃分開來，并分別計算其f值，發現兩者的f值及其差值(△f=f胎兒-f母體)均隨孕齡增加而增加，這為今后胎盤灌注的研究又提供了一種新的工具。

DWI和IVIM技術的實施相對簡單易行，對胎盤功能異常的疾病來說有潛在價值。不過，IVIM參數所代表確切精準的生理學信息還需要進一步的證實。

5 MRS

MRS是一種利用磁共振化學位移作用來無創性提取某一特定組織內生化信息的檢查技術。它主要檢測的是目標組織代謝物化學成分和含量，這些代謝產物中同一種原子核在外磁場作用下進動頻率不同，在MRS曲線上便會形成不同位置的峰。MRS的橫坐標即為頻率，表示化學位移，縱坐標為信號強度，不同代謝物的化學位移位置和信號峰值都不同。目前應用于MRS分析的原子核有1H、31P、13C、19F等，其中1H和31P的應用最廣泛，在胎盤研究中都有相關報道。

20世紀90年代初，Weindling等[44]第一次活體內應用31P-MRS研究正常人類胎盤的磷脂代謝，觀測到了三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、磷酸單酯(phosphomonoesters，PME)及磷酸二酯(phosphodiesters，PDE)等多種與細胞能量代謝密切相關的代謝物。近年來，有研究者將31P-MRS用于PE患者與正常妊娠者胎盤的對照[45]，他們發現早發型PE胎盤的PDE和PDE/PME比值均較相應妊娠周期的正常者高，且正常胎盤的PDE和PDE/PME比值隨著孕齡的增加而增高。由于PDE和PME分別代表著細胞膜的降解和生成，所以他們推測在早發型PE和正常孕晚期胎盤中有更多細胞凋亡。此外，宮內死胎的胎盤PDE信號和正常妊娠者也不同[44]。

1H-MRS已被用于評估正常妊娠者和IUGR患者胎盤組織的代謝[46-47]。研究發現IUGR組胎盤膽堿(Cho)峰明顯減低或消失，意味著細胞膜轉換的減少[46]；另一項研究則發現IUGR組胎盤谷氨酰胺和谷氨酸復合物(Glx)也減低[47]。這些都提示1H-MRS有可能會為胎盤相關疾病提供新的診斷指標。

MRS面臨的主要挑戰是信號的敏感性，而且時間和空間分辨力也有待提高。MRS是唯一可以無創性評價胎盤代謝的方法，隨著技術的不斷改進，未來在IUGR等疾病的應用也值得期待。

此外，還有將磁敏感加權成像(susceptibilityweighted imaging，SWI)應用于胎盤的研究報道，SWI是一種高分辨三維梯度回波序列，可以使用含有磁敏感對比信息的相位圖像來加權幅值圖像，從而提高幅值圖像不同組織間的對比度。Krishnamurthy等[48]發現SWI可以對小鼠胎盤的三層結構(迷路層，結合帶，蛻膜板)進行區分，然而相關報道較少，因此，對于SWI在胎盤的應用還需更多的研究和探索。

總之，深入理解胎盤疾病需要從微觀水平探索組織結構和功能，以及胎盤母體和胎兒血循環之間的聯系和特點。磁共振功能成像是無創性評估胎盤生理病理和功能變化的有效手段，能夠提供許多有價值的信息，包括胎盤的血流灌注、氧合狀態、組織擴散和代謝等，在胎盤疾病的研究中有巨大的應用潛力。這些技術不僅有助于進一步理解胎盤及其相關疾病機理，對IUGR、PE等疾病的早期診斷也有潛在價值，從而幫助臨床決策。

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