炎癥性腸病合并自身免疫病臨床特征及藥物治療方案研究

謝巧玉 林霖

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）為累及直腸、回腸、結腸的一組不明原因的特發性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）。UC是黏膜下層和結腸黏膜層連續性炎癥，通常會先累及直腸，然后逐漸向全結腸蔓延。CD為非連續性全層炎癥，可累及全消化道，最常累及部位為末端回腸、結腸和肛周。自身免疫病（autoimmune disease，AD）是指機體免疫系統對自身抗原發生的免疫應答而導致自身組織損害進而產生的疾病，只有在自身免疫反應超出生理限度或持續過久，損傷了自身組織器官并引起病變或臨床癥狀時，才能導致自身免疫病的發生。IBD發病機制尚不明確，但隨著研究的深入，發現免疫應答失調、腸道菌群紊亂及基因易感性等與IBD發病密切相關[1，2]。有研究表明，IBD也是免疫相關性疾病的一種，其主要發病機制為免疫應答失調[3，4]。目前，國內關于IBD合并AD相關報道較少，本研究回顧性分析IBD合并AD患者臨床特征，并探討藥物治療方案的差異，以期為IBD治療提供參考依據，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2012年1月～2017年5月我院消化內科收治的IBD患者為研究對象。IBD診斷標準：依據2012年廣州《炎癥性腸病診斷及治療的共識意見》[5]，并經過內鏡和組織病理學證實。病理診斷依據《2014年中國炎癥性腸病病理診斷共識意見》[6]。UC診斷內容為：臨床嚴重程度（輕、中、重），臨床類型（初發型、復發型），病情分期，病變范圍，腸外表現及并發癥。CD診斷內容為：嚴重程度（緩解期、輕度活動期、中度活動期、重度活動期），臨床類型（按照蒙特利爾CD表型分類），腸外表現及并發癥。AD診斷參照《臨床免疫學》同時符合相應疾病的診斷標準。納入標準：①符合相關診斷標準者；②處于AD非活動期者；③入院前3個月病情穩定者；④入院前未使用糖皮質激素治療者；⑤臨床資料完整。排除標準：①感染或其他非感染性結腸炎者；②重癥感染者；③嚴重心肺疾病者；④住院期間死亡者；⑤因非IBD原因行胃或腸切除術治療者；⑥治療期間放棄治療出院者。最終納入符合標準IBD合并AD 62例，同期單純IBD患者84例。

1.2 方法通過數據庫收集所有患者的詳細資料，進行回顧性分析，記錄患者一般信息、臨床類型、病程、分期、分度、病理資料及治療情況（治療藥物、用藥途徑等）。按照是否合并AD分為CD+AD組22例，CD組35例，UC+AD組40例，UC組49例，對4組患者的臨床流行病學特點進行比較分析。研究獲得我院倫理委員會批準。

1.3 統計學方法應用SPSS 19.0軟件包行數據處理，正態分布的計量資料采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料CD組與CD+AD組、UC組與UC+AD組組間性別、年齡、病變范圍差異不明顯，差異無統計學意義（P>0.05），CD+AD組病程明顯長于CD組，UC+AD組病程明顯長于UC組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 1、2。

表1 CD組與CD+AD組患者一般資料

表2 UC組與UC+AD組患者一般資料

2.2 臨床特征

2.2.1 嚴重程度 所有CD患者均統計嚴重程度、臨床類型等，CD+AD組輕度活動期患者比例低于CD組，重度活動期患者比例高于CD組，差異有統計學意義（P<0.05），中度活動期患者比例差異無統計學意義（P>0.05），見表 3。

表3 CD組與CD+AD組患者臨床特征[n（%）]

所有UC患者統計疾病分期、臨床類型及嚴重程度，UC+AD組輕度患者比例低于UC組，重度患者比例高于UC組，差異有統計學意義（P<0.05），中度患者比例差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 UC組與UC+AD組患者臨床特征[n（%）]

2.2.2 腸外表現 IBD患者主要腸外表現為關節炎、脂肪肝、口腔潰瘍、皮疹等，CD+AD組腸外表現發生率高于CD組，UC+AD組發生率高于UC組，差異均有統計學意義（P<0.05），其中關節炎發生率最高，其次為脂肪肝，見表5。

表5 4組患者腸外表現[n（%）]

2.3 治療方案所有患者均接受內科治療，其中2例UC患者轉外科手術治療。治療藥物以氨基水楊酸制劑為主，合并自身免疫病者部分聯合糖皮質激素、免疫制劑。輕度患者多采用灌腸給藥，中度患者靜脈或灌腸給藥，重度患者多采用聯合給藥。常規治療無效或病情十分嚴重者給予激素治療，激素使用率IBD+AD組明顯高于IBD組（P<0.05），IBD+AD組有8例使用氨基水楊酸制劑和糖皮質激素治療效果不佳，改用激素+免疫抑制劑緩解，見表6。

表6 IBD組和IBD+AD組治療方案[n（%）]

2.4 轉歸84例IBD患者臨床緩解31例（36.90%），有效52例（61.90%），無效1例，轉外科手術治療后緩解。62例IBD+AD患者臨床緩解19例（30.65%），有效39例（62.90%），無效4例，轉外科手術治療后3例緩解，1例治療無效死亡。

3 討論

IBD是一類由多種病因引起的、腸道慢性復發性炎癥，有終生復發傾向。流行病學調查顯示，美國、歐洲等發達國家IBD發病率最高，但上升趨勢變緩，我國發病率呈逐年上升趨勢。AD是指機體免疫系統對自身抗原發生的免疫應答而導致自身組織損害所產生的疾病，既往研究顯示，IBD患者合并AD風險遠高于非IBD人群[7]。已有研究證實IBD與AD存在遺傳上的重疊[8]，主要有系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、銀屑病和類風濕性關節炎等。IBD合并AD患者病情嚴重，腸外多器官受累，對患者消化系統整體功能造成不利影響，嚴重影響患者的健康和生活，故針對IBD合并AD患者的臨床特征和治療方案進行研究具有重要意義。

IBD好發于青壯年人群，其中UC好發于40～49歲人群，CD好發于20～29歲及50～59歲人群。在IBD患者男女構成比上，有研究發現男性高于女性[9]，有研究則發現男女比例約為1∶1[10]，本資料顯示組間性別差異不明顯，提示IBD無明顯性別傾向。

本資料中CD和UC患者病程多少于2年，UC是誘發直腸癌的高危因素，其癌變率約為4.5%，病程越長，癌變的風險越高，病程超過20年，癌變率為7.00%，病程超過30年，可增加至12.00%[11]，故臨床上IBD病程超過10年的患者通常進行定期腸鏡檢查。國外文獻報道[12]，UC患者左半結腸發病率最高，本資料中左半結腸型最為常見，UC組左半結腸發病率65.31%，UC+AD組左半結腸發病率72.50%，與文獻報道一致。歐美國家青壯年CD患者小腸型最多，中老年患者結腸型最多，本資料CD組病變部位以回腸型最多見（17例），CD+AD組末端回腸最多（12例）。所有患者全部為活動期，CD+AD組輕度活動期患者比例低于CD組，重度活動期患者比例高于CD組，UC+AD組輕度患者比例低于UC組，重度患者比例高于UC組，說明合并有AD患者病情嚴重，多為中、重度。

IBD腸外表現復雜多樣，常涉及多個器官，主要為壞疽性膿皮膚、關節炎、結節性紅斑、肝膽科疾病等，AD可能出現自身免疫性甲狀腺炎、強直性脊柱炎等。國外文獻報道[13]，IBD腸外表現發生率為25.00%，國內約為14.00%[14]，本資料中IBD腸外表現發生率為10.71%（9/84），而IBD+AD腸外表現發生率為53.23%（33/62），明顯高于IBD組，可能與IBD合并AD患者病情嚴重，累及多個器官系統相關。此外有研究表明腸道免疫反應激活產生的特異性人原肌球同工蛋白5抗體或T細胞能夠經過機體循環與腸外器官發生免疫炎性反應[15]，表明IBD腸道慢性炎性反應可引起腸外組織免疫炎性反應，可能與IBD反復發作，機體持續產生同時針對腸道和結締組織的刺激因子相關。

IBD藥物治療以氨基水楊酸制劑為主，而IBD合并AD應用氨基水楊酸制劑治療效果并不理想，改用激素+免疫抑制劑后可以緩解。84例IBD患者臨床緩解 31例（36.90%），有效 52例（61.90%），無效1例，轉外科手術治療后緩解。62例IBD+AD患者臨床緩解 19例（30.65），有效39例（62.90%），無效4例，轉外科手術治療后3例緩解，1例治療無效死亡。對于常規治療無效或病情十分嚴重的患者給予激素或激素+免疫抑制劑治療，故IBD+AD組激素使用率明顯高于IBD組（P<0.05），說明IBD合并AD患者常規治療無效可以選擇激素或免疫制劑控制病情。

綜上所述，IBD合并AD患者臨床表現多樣性，腸外表現最常見的是關節炎和脂肪肝。常累及多個腸外器官，病情嚴重，多為中、重度，早期內科藥物治療對于病情緩解有效。

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