可溶性基質裂解素-2對心力衰竭診斷價值的Meta分析

蔣凱林，黃慈輝，林潼，溫俊茂，蘇麒如，吳偉

心力衰竭（心衰）是由心臟疾病導致心功能不全的一組臨床綜合征，是全球關注的健康問題，患病人數大約為2 600萬，其發病率與死亡率都較高，嚴重危害人類健康[1,2]。隨著人口老齡化進程不斷推進，心血管病診療技術的進步，心血管病最終發展到終末階段，心衰的患病率將呈上升趨勢[3]。目前臨床上診斷心衰及判斷患者預后的主要指標是血漿B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），2014年中國心衰診斷和治療指南已將這兩個指標列為評估慢性心衰嚴重程度和預后的Ⅰ類A級證據[4]，但因這兩個指標檢測容易受多種因素影響，如患者的年齡、性別、體重、肺功能、腎功能等，其臨床應用受限，生物變異度比較大。因此，近年來很多學者開始研究更具優勢的疾病預后指標，從而提高對心衰患者預后的判斷準確性。目前，有研究顯示，可溶性基質裂解素-2（sST2）與 BNP類似，都是反映心肌壓力負荷情況的生物標志物[5]。sST2 是白細胞介素（IL）-1受體家族成員之一，是一種機械誘導的心肌細胞蛋白，sST2 通過拮抗炎癥因子通路表達而參與心衰過程[6]，是心肌重構潛在的治療靶點[7]。sST2不受年齡、性別、種族、腎功能等因素干擾，可預測發病后30 d、1年的患病和死亡風險，且生物變異性低、穩定性高[8]。然而sST2的證據不夠充分，單一研究難以評價其對心衰的診斷價值，因此得出的結論參考價值有限，需要進一步證實。我們采用Meta分析的方法，匯總分析國內外有關sST2診斷心衰的研究，評價生物標記物sST2對心衰的診斷效果，旨在為sST2的臨床普遍運用提供循證依據。

1　資料與方法

文獻篩選：檢索數據庫包括PubMed、維普期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和中國知網。檢索時間為從能收集到文獻的最初發表時間到2017年3月。英文檢索表達式為（heart failure[Title/Abstract] OR HF[Title/Abstract]） AND （（（suppression of tumorigenicity -2 [Title/ Abstract] OR ST2[Title/Abstract]） OR soluble ST2[Title/Abstract]） OR sST2[Title/Abstract]） 。中文檢索詞為“sST2或可溶性ST2、心衰”。由2名研究者獨立檢索并閱讀相關文獻，如果存在不同意見，參考第三名研究者意見，討論后意見達成一致。

文獻納入與排除標準：（1）納入標準：研究對象為心衰患者；研究目的為探討sST2對心衰的診斷價值，并有明確的sST2診斷陽性指標；文獻能直接或間接提供原始數據，可分別計算出sST2診斷心衰的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、真陰性值（TN）、假陰性值（FN）；若數據重復發表，選擇其中最詳盡的數據或最近發表的文獻。（2）排除標準：重復發表的文獻；數據不完整的文獻；研究對象為動物、模型；綜述、文摘、社論及病例報道等文獻資料。

資料提取：由2名研究者獨立閱讀并提取文獻資料，意見不統一時，通過討論協調解決。提取的信息包括作者、年份、國家、研究設計、患者數量、患者信息（性別、年齡等）、是否使用盲法、各項參數的值包括TP、FP、TN、FN、敏感度（SE）、特異度（SP）等。

文獻質量評價：納入研究的文獻質量評價采用診斷準確性研究的質量評價工具（QUADAS-2），QUADAS-2由4個主要方面去評估質量（患者選擇，診斷試驗，金標準，失訪、金標準和待評價試驗檢測的間隔時間）。所有組成部分在偏倚風險方面會被評估，其中前三部分也會在臨床實用性方面被評估。

統計學分析：（1）閾值效應：對納入研究的敏感度與特異度間進行Spearman相關分析，以P＜0.05表示異質性來源于閾值效應，即存在閾值效應；若P＞0.05，說明異質性并非來源于閾值效應。（2）異質性檢驗：當閾值效應存在時，采用總受試者工作特征（SROC） 曲線對綜合診斷的準確性進行評估；若不存在閾值效應，則通過診斷比值比（DOR）的Cochran-Q值進行異質性分析。若存在異質性，則采用隨機效應模型進行合并統計量；若不存在異質性，則采用固定效應模型。用I2表示文獻異質性大小，I2=[Q-（k-1）]/Q×100%，Q為異質性檢驗的χ2值，k為納入Meta分析的研究個數。若I2＜30%表示不存在異質性，30%≤I2≤50%表示存在輕度異質性，I2＞50%表示存在高度異質性。若異質性過大，用Meta回歸、亞組分析探尋異質性來源。若不能找出異質性來源，則采用隨機效應模型或作一般描述。（3）診斷試驗評價指標：根據提取的TP、FP、FN、TN合并統計量，計算合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、驗后概率、ROC曲線下面積、DEEK’S漏斗圖，相關結果均用95%可信區間（CI）表示。其中陽性似然比愈大愈好，表明陽性結果的正確率高，受檢對象的患病率高；陰性似然比愈小愈好，提示患病可能性小，陰性結果正確率高。陽性似然比＞10或陰性似然比＜0.1表示驗前概率到驗后概率發生決定性變化，基本可以確定或排除診斷；5＜陽性似然比＜10或0.1＜陰性似然比＜0.2表示驗前概率到驗后概率發生中等程度變化；2＜陽性似然比＜5或0.2＜陰性似然比＜0.5表示驗前概率到驗后概率發生較小程度變化；1＜陽性似然比＜2或0.5＜陰性似然比＜1表示驗前概率到驗后概率基本不發生變化，對疾病診斷的幫助有限。診斷比值比表示診斷試驗的結果與疾病的聯系強度，數值越大則該診斷試驗的判別效果越好，若診斷比值比=1，表示該試驗無法判別患者與非患者。驗后概率相對驗前概率改變越大，則該診斷試驗被認為越重要。曲線下面積是診斷試驗的總體的表現，曲線越接近坐標軸左上角，曲線下面積越接近于100%，說明該診斷試驗的確診或排除價值越高。用DEEK’S漏斗圖來評估發表偏倚。

2　結果

文獻檢索過程（圖1）：最初通過文獻檢索獲得了299篇文獻，在查重及閱讀標題及摘要后，下載并閱讀74篇文獻全文。經查重和篩選后最終納入13篇文獻，14項研究數據，包括3 665例患者。

圖1　文獻檢索過程

納入文獻的基本特征（表1）：13篇文獻包括8篇中文文獻，5篇英文文獻。其中，1項研究包含2份數據，11項研究將心衰作為結局指標，3項研究將射血分數保留或降低的心衰作為結局指標。QUADAS-2評價表結果顯示高質量文獻共有8篇。

表1　納入文獻的基本特征

統計結果分析：納入13篇文獻異質性檢驗結果：I2=99%，P=0.00，表明納入研究存在異質性，選用隨機效應模型合并統計量。sST2診斷心衰的合并敏感度為 79%（95%CI：0.68～0.86），合并特異度為 69%（95%CI：0.58～0.79）；合并陽性似然比為 2.6（95%CI：1.86～3.53），合并陰性似然比為0.31（95%CI：0.21～0.46）；DOR 為 8.28（95%CI：4.76～14.42），ROC曲線下面積為0.8。敏感度與特異度經Spearman相關分析得P值為0.27，提示不存在閾值效應。根據語言、對照組特征進行亞組分析的結果見表2：中文文獻及英文文獻的DOR值分別 為 13.89（95%CI：6.43～30.01） 和 4.26（95%CI：2.64～6.88）；住院患者、健康人群對照組DOR值分別為 7.83（95%CI：3.43～17.91）和 9.61（95%CI：4.38～21.09）。DEEK’S漏斗圖評估發表偏倚：納入文獻的P值為0.77，發表偏倚較小。

表2　根據文獻語言、對照組特征對納入文獻進行亞組分析的結果

3　討論

本Meta分析評估了sST2對心衰的診斷價值。閾值效應不明顯，說明合并敏感度、特異度、DOR能表現出sST2的診斷準確度。采用隨機效應模型合并敏感度與特異度分別為79%和69%；合并DOR為8.28。上述結果表明，sST2對于診斷心衰有較好的表現。我們也采用了合并ROC曲線及曲線下面積來評估總的sST2診斷價值，曲線下面積為0.80，表明sST2對診斷心衰有中等程度的準確度。Meta回歸分析結果顯示，按對照組特征分組的I2已經降為57，說明不同的對照組是異質性的來源之一；按發表語言分組I2為62，P=0.07，也可考慮為異質性的來源。以結局指標作為分組I2=0，但P=0.58,不具有統計學意義。納入的13篇文獻中，發表偏倚較小。

目前研究顯示，ST2 是IL-1受體家族的新成員，是心肌細胞和心肌成纖維細胞受到容量或壓力負荷變化時分泌的一種血清蛋白，主要包括分泌型（ sST2） 和跨膜型（ ST2L） 兩種亞型，而 IL- 33 是ST2的功能性配體。研究表明， IL-33/ST2L信號通路有抗心肌細胞肥大和心肌纖維化的作用，但生物機械應力誘導心肌細胞產生大量sST2后，可以阻斷IL-33/ST2L的內源性心肌保護作用，進而引起心肌重構和心室功能障礙，最終導致死亡風險增高，因此認為sST2 是心肌纖維化和心室重構的新型標志物[8]。

另一方面，sST2在體內的生物過程及半衰期尚不清楚，同時可在多種全身系統性炎癥或免疫性疾病中表達，缺乏一定的特異性，因此sST2在獨立診斷心衰方面受到一定限制[22]。sST2 作為血清中可測得的一種分泌蛋白，其確切的組織來源仍存在爭議[23]，心肌細胞可能不是 sST2 的惟一來源。據推測，心肌在損傷或應力作用下，局部組織細胞釋放前炎癥因子可能激活鄰近細胞產生sST2[10]。

本Meta分析揭示sST2對心衰有一定的診斷價值，表明sST2有進一步研究的意義，未來需要確定具體的目標應用人群和詳細的機制。本Meta分析中，以住院患者和健康人群作為對照組，sST2的診斷價值也不同，住院患者的DOR比健康人群低，可能與患者復雜的疾病狀態有關。另外，納入文獻大多來自亞洲國家，其中8篇來自中國。亞組分析提示，中文文獻可能夸大了sST2的診斷價值，因此如果要驗證我們的結論，有必要擴大地區及人群范圍進行進一步研究。亞組分析顯示，各組的異質性仍然很大，未能找出異質性來源，所以采用隨機效應模型合并統計量。

本Meta分析存在局限性：首先，納入的文獻有限，限制了Meta回歸分析的效果。另外，幾乎所有文獻都有研究設計上的缺陷（盲法、對照組選擇、診斷試驗的實施等），導致納入文獻質量不同，從而影響最終分析結果。

總之，本Meta分析的結果表明，sST2對心衰有中等程度的診斷價值，但仍需要大樣本的高質量研究來進一步驗證。

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