帕利哌酮用藥時間及用藥劑量對精神分裂癥患者心電圖異常特征的影響

陳 勤，劉 昊，孫 星，劉曉崢（.重慶市精神病院精神科400038；2.重慶市第十三人民醫院心內科400053）

精神分裂癥的多發人群為青壯年，從第一種抗精神病藥物誕生開始，藥物治療已成為精神分裂癥患者的主要治療方式[1]。抗精神病藥物能夠降低患者的復發率，從而有效改善患者的預后，促進患者社會功能的康復[2]。帕利哌酮是一種較新的非典型抗精神病藥物，其主要通過阻斷5-羥色胺（5-HT）和D2受體發揮抗精神病作用，且療效顯著，同時，由于其具有獨特的藥理機制，很少經肝臟代謝，所以深受患者及家屬尤其是肝功能輕、中度異常患者的青睞[3]。帕利哌酮（9羥利培酮）是利培酮的主要活性代謝產物。目前，關于服用利培酮對心電圖的影響報道較多，但關于帕利哌酮的報道較少。本研究對62例中青年男性精神分裂癥患者進行分析，探討帕利哌酮用藥劑量、用藥時間對患者心電圖異常的影響，從而指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2016年12月重慶市精神病院住院和門診中、青年男性精神分裂癥患者62例。根據納入標準，共58例患者納入本研究，根據患者服藥劑量不同分為低劑量組（≤6 mg/d）和高劑量組（＞6 mg/d）。低劑量組 30例患者中，年齡 20～53歲，平均（35.30±8.94）歲；病程 2～10 年，平均（5.68±3.36）年。高劑量組28例患者中，年齡18～55歲，平均（34.10±9.42）歲；病程 2～11年，平均（6.21±3.89）年。2組患者的年齡、病程等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）患者均符合國際疾病分類第10 版（ICD-10）精神分裂癥的相關診斷標準[3]；（2）患者年齡18～59歲，入組前2周內未服用其他抗精神病藥物；（3）患者入組前心電圖檢查正常。排除標準：（1）既往有心血管疾病史者；（2）目前患有其他急、慢性需要藥物治療的軀體疾病者。

1.2 方法 用藥治療方法、藥物信息等采用深圳理邦SE-1010型全自動心電圖機，于患者治療前及治療后第4、8、12周末分別行十二導聯常規心電圖檢查。所有患者心電圖檢查數據均由心電圖專業醫生對其進行分析，評定結果。心電圖檢查前要求患者安靜休息10 min。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者心電圖異常特征發生情況比較 2組治療前檢查心電圖均正常，治療后2組均有不同程度心電圖異常特征發生。在同一用藥時間點，2組患者的心電圖異常特征發生率比較，差異均無統計學意義（F=0.132、0.180、0.327，P＞0.05）。隨著用藥時間的增加，2組患者的心電圖異常特征發生率均逐漸降低，2組患者治療后4、8、12周的心電圖異常發生率比較，差異均有統計學意義（χ2=7.806、14.516、28.452，P＜0.01）。見表1。

表1 2組患者心電圖異常特征發生情況比較[n（%）]

2.2 不同用藥時間2組患者的心電圖異常特征分布情況 隨著時間的增加，患者的竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性心律不齊、S-T段改變及其他異常特征發生率逐漸降低，差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），高低劑量2組患者均未出現Q-T間期延長和傳導阻滯。見表2。

表2 不同用藥時間2組患者的心電圖異常特征分布情況[n（%）]

2.3 不同用藥劑量患者心電圖異常特征分布情況 隨著用藥劑量的增加，2組患者的竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性心律不齊、S-T段改變及其他異常特征的發生率均無顯著增加，差異均無統計學意義（F=0.377、0.017、0.008、0.017、1.135，P＞0.05）。見表3。

表3 不同用藥劑量患者心電圖異常特征分布情況[n（%）]

3 討 論

對于精神分裂癥的治療，無論是傳統的抗精神病藥物還是非典型抗精神病藥物均有確切療效，但藥物之間的差異更多地體現在不良反應方面。傳統抗精神病藥物存在較高風險的錐體外系癥狀和遲發性運動障礙，這給患者回歸社會造成了很大的障礙。而非典型抗精神病藥物更容易引起代謝異常，并引發心血管的不良反應[4-5]。有研究結果顯示，患者服用抗精神病藥物后，其心電圖改變的發生可達 30%～70%[2，6]。而帕利哌酮對治療精神分裂癥有顯著療效，主要因其很少經肝臟代謝，不會引起臨床意義的藥物相互作用，因此，該藥近幾年在臨床得到了廣泛應用。但采用該藥長期治療后，可造成血鉀和鎂離子變化，引起心肌復極化障礙，患者易出現心電圖異常。

本研究結果顯示，不同劑量組患者均有心電圖異常特征的發生，該藥引起的心電圖異常主要為竇性心動過緩、竇性心動過速、S-T段改變和竇性心律不齊。分析其原因可能有以下幾個方面：（1）心率加快。最易導致心率增加的抗精神病藥物為氯氮平，氯氮平是通過阻斷心臟的M2膽堿受體所致，而帕利哌酮不與M2膽堿受體結合，而是通過阻斷突觸前α2-腎上腺素受體增加交感神經活性，間接激活心臟的β受體而引起心率加快[3，7-8]。同時，有研究顯示，抗精神病藥物導致QT間期延長可能與阻斷快速激活的延遲整流鉀電流（IKr）有關，從而導致心臟復極化[9]。已有臨床研究報道，服用帕利哌酮可出現QTC間期延長，應避免與延長QTC的藥物聯用，先天性QTC延長者也應慎用[10]，但鮮見尖端扭轉型室速的報道。（2）竇性心律不齊。可能是由于藥物影響人體的自主神經所致。（3）竇性心動過緩。可能是由于帕利哌酮對多巴胺受體具有較強的親和力，造成多巴胺水平下降、多巴胺/乙酰膽堿（Ach）平衡失調，出現膽堿能占優勢，Ach能抑制竇房結功能，所以患者出現心動過緩[11]。（4）隨著帕利哌酮用藥劑量的增加，帕利哌酮并未增高心電圖異常的發生率。（5）隨著帕利哌酮用藥時間的延長，心電圖異常特征發生率降低。可能與剛開始用藥時心肌對藥物更加敏感，適應性差，并未出現器質性損害有關。但隨著用藥時間的延長，心電圖逐漸恢復正常，心電圖異常率也逐漸降低。隨著治療時間的延長，患者的心電圖異常發生率逐漸降低，可能與患者機體的適應能力有關。患者經過一段時間適應后，心電圖逐漸恢復。

綜上所述，對于精神分裂癥患者，帕利哌酮對心臟的安全性較高，且該藥用藥劑量的高低對患者的心電圖異常發生率無顯著影響，然而，隨著用藥時間的延長，心電圖異常發生率雖逐漸下降，但長期服用藥物后仍具有潛在危險，臨床醫生應定期對精神分裂癥患者復查心電圖。

[1]趙靖平，施慎遜.中國精神分裂癥防治指南[M].2版.北京：中華醫學電子音像出版社，2015：35-41.

[2]范洪峰.帕利哌酮緩釋片和齊拉西酮對精神分裂癥患者認知功能和生活質量影響的對照研究[J].四川精神衛生，2015，28（2）：134-137.

[3]王云，郭素芹，張子梅，等.帕利哌酮緩釋片治療首發精神分裂癥的療效及安全性[J].新鄉醫學院學報，2015 ，32（11）：1015-1018.

[4]李四冬，陽前軍，熊華朝，等.帕利哌酮與奧氮平對精神分裂癥首發女性患者療效及代謝、體質量的影響[J].國際精神病學雜志，2015，41（3）：3-6.

[5]LEUNG JY，BARR AM，PROCYSHYN RM，et al.Cardiovascular sideeffects of antipsychotic drugs：the role of the autonomic nervous system[J].Pharmacol Ther，2012，135（2）：113-122.

[6]呂建寶，張榮珍，李娟，等.利培酮或傳統抗精神病藥長期治療對精神分裂癥 QTc間期影響[J].中國新藥雜志，2014，23（12）：1418-1422.

[7]劉曉崢，陳勤.西酞普蘭聯合降壓藥治療原發性高血壓伴焦慮抑郁患者療效觀察[J].現代醫藥衛生，2016，32（6）：839-841.

[8]LEONARD CE，FREEMAN CP，NEWCOMB CW，et al.Antipsychotics and the risks of sudden cardiac death and all-cause death：cohort studies in medicaid and dually-eligible medicaid-medicare beneficiaries of five states[J].J Clin Exp Cardiolog，2013，10（6）：1-9.

[9]吳艷琴，黨瑞麗，江沛，等.抗精神病藥物的心血管副作用及機制的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（4）：327-331.

[10]舒良，蔡焯基，吉中孚，等.帕利哌酮緩釋片臨床用藥指導意見[J].中國新藥雜志，2011，20（16）：1514-1521.

[11]BRAUER R，DOUGLAS I，SMEETH L.The association between antipsychotic agents and the risk of myocardial infarction：a systematic review[J].Br J Clin Pharmacol，2011，72（6）：871-878.