干擾素聯合利巴韋林治療流行性乙型腦炎隨機、雙盲、安慰劑對照研究

張家偉，盧 鋒，董 宇（周口市中心醫院感染性疾病科，河南466000）

流行性乙型腦炎是由流行性乙型腦炎病毒（EEBV）引起的一種病毒性腦炎，多見于兒童，患兒常表現為高熱、抽搐、意識障礙、腦膜刺激征及病理反射等，嚴重時可發生呼吸衰竭而導致死亡，具有較高的病死率和致殘率[1]。EEBV是黃病毒科中黃病毒屬的一員，是一種帶包膜的單股正鏈RNA病毒，基因組長度約11 kb[2]。近年來，干擾素聯合利巴韋林在丙型肝炎的治療上取得了巨大進展[3]。而丙型肝炎病毒（HCV）也屬黃病毒科，也是一種帶包膜的單股正鏈RNA病毒，基因組長度約9.6 kb[4]。干擾素是一種集免疫調節和抗病毒作用為一體的細胞因子，能夠提高細胞毒性T細胞所產生的細胞毒作用，激發巨噬細胞的吞噬功能，降低血液及神經組織中的病毒數量，對于急性病毒感染具有較強的抑制作用，還可有效減輕抗原抗體復合物沉積所致的組織損害[5-6]。利巴韋林是一種合成的核苷類廣譜抗病毒藥物，可以干擾RNA和DNA的合成，進而抑制蛋白合成和病毒復制[7]。當前還未有治療乙型腦炎的特效藥面市，本研究主要探討干擾素聯合利巴韋林治療流行性乙型腦炎的效果，為此作者進行了隨機、雙盲、安慰劑對照研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2013年7月至2016年9月本科收治的198例流行性乙型腦炎患者納入本研究，所有患者均符合臨床診斷標準，且均經腦脊液常規檢查及血清抗體免疫球蛋白M（IgM）檢查顯示為陽性。所有入選者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經周口市中心醫院倫理委員會批準。198例患者中除了住院期間死亡患者外，其余均完成了治療計劃，無因發生嚴重不良反應而中斷治療者。將96例流行性乙型腦炎患者作為1001組，102例流行性乙型腦炎患者作為1002組。2組患者一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料

1.2 方法

1.2.1 治療方法 干擾素α1b及干擾素安慰劑由深圳科興生物工程有限公司提供，利巴韋林口服液及其安慰劑由輔仁藥業集團有限公司提供。安慰劑除了不含活性成分外，其他成分與藥物相同，生產廠家在瓶底標注1001或1002以區別藥物與安慰劑，1001和1002編碼所代表的意義裝入一信封密封保存，直到試驗結束后打開。確診患者的隨機分組由1名不參與該研究的護士完成，將100張寫有1001和100張寫有1002的紙片放入1個箱子里并充分混勻，患者確診后由家屬隨機抽取1個紙片，根據紙片上的數碼給予相應編碼的藥物，1例患者家屬抽取1張紙片后，由該護士立即往箱子里補充1張完全相同的紙片，并再次混勻。所有參與該研究的醫護人員均不知情1001、1002所代表的含義，直到試驗結果分析完成后打開信封揭示。2組均予以常規綜合治療，包括鎮靜，降溫，止痙，維持水、電解質及酸堿平衡等對癥治療。在常規綜合治療的基礎上予以干擾素α1b 1 μg/kg，肌內注射，每天1次，利巴韋林15 mg/（kg·d），分2次口服，連續用藥5 d。

1.2.2 療效評價 初級療效采用住院期間的病死率來評價，對于那些病情嚴重、家屬看不到治愈希望而放棄治療出院的患者當作住院期間死亡對待。二級療效用發熱、抽搐、自主進食恢復時間來評價。于患者發病3個月后對患者的進食能力、說話能力、走路能力及理解能力進行三級療效評價，根據Glasgow效果量表將其分為正常或接近正常、生活自理、生活不能自理、植物狀態、死亡[8]。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

待2組患者發病3個月隨訪結束后，對2組患者的治療效果進行評價。1001組住院期間有21例死亡，死亡率為21.9%，明顯高于1002組的10.8%（11/102），且1002組在發熱消退時間、抽搐消失時間、自主進食恢復時間方面均優于1001組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。在對存活患者發病3個月隨訪時，也發現1002組患者生活狀態優于1001組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。試驗結束后打開了生產廠家的密封信封：1001代表安慰劑，1002代表干擾素、利巴韋林。

表2 2組患者臨床療效評價

3 討 論

EEBV屬黃病毒科中的黃病毒屬，是一種帶包膜的單股正鏈RNA病毒，具有很強的嗜神經性，主要侵犯脊髓和大腦。EEBV感染后，首先在單核-巨噬細胞系統中復制，然后釋放入血，形成病毒血癥[9]。該病毒隨血流到達靶器官直接侵犯靶細胞導致細胞病變；誘導機體體液免疫應答，產生大量的特異性IgM抗體，與病毒抗原結合，形成免疫復合物，沉積于腦實質及血管內皮細胞之間；誘導補體激活，繼而引起免疫損傷[10]。本病的主要發病機制是EEBV所致神經組織浸潤、膠質細胞增生、神經細胞變性、壞死及炎癥細胞浸潤。腦實質炎癥可導致體溫調節中樞受損、誘發腦水腫，從而導致常規降溫治療往往難以奏效、意識障礙及呼吸衰竭等，最終可導致患者死亡[11]。目前，本病尚缺乏特效的治療藥物，臨床主要是給予防治繼發感染，降溫，降顱內壓，維持水、電解質平衡等對癥支持治療措施，且重型患者的病死率和致疾率一直較高，給無數家庭帶來了沉重的負擔和無盡的傷痛[12]。

國內外學者很久以前就開始了乙型腦炎抗病毒治療的探索，其中試驗最多的是干擾素和利巴韋林，但是結論不盡相同。王茜等[13]報道，干擾素輔助治療流行性乙型腦炎能夠顯著提高治愈率及總有效率，高熱、抽搐及意識障礙消失時間均較對照組顯著縮短，而SOLOMON等[14]報道，干擾素治療流行性乙型腦炎未有臨床效果。LEYSSEN等[15]報道，在小鼠體內利巴韋林顯示出了抗EEBV活性，而KUMAR等[16]報道，利巴韋林在治療流行性乙型腦炎上既沒有降低病死率又沒有改善臨床結局。這些不一致的結論既可能與研究方法、患者入選標準不同有關，又可能與藥物的局限性有關。早期作者單用干擾素治療慢性丙型肝炎，持續病毒應答率是比較低的，而單用利巴韋林幾乎未顯示出療效，當作者使用干擾素聯合利巴韋林治療時，則顯著提高了臨床療效。為了進一步較為客觀地驗證干擾素、利巴韋林在流行性乙型腦炎治療中的作用，本文進行了隨機、雙盲、安慰劑對照研究。結果顯示，干擾素聯合利巴韋林治療組病死率明顯低于安慰劑組，并且在發熱消退時間、抽搐消失時間、自主進食恢復時間方面也均優于安慰劑組；在對存活患者發病3個月隨訪時，也發現干擾素聯合利巴韋林治療組生活狀態優于安慰劑組。干擾素是由病毒刺激機體產生的一種免疫調節劑，其可以直接將細胞變成抗病毒狀態，還可抑制細胞增殖、抗體產生及遲發性變態反應，活化巨噬細胞、中性粒細胞、細胞毒性T淋巴細胞及自然殺傷細胞（NK細胞），具有廣譜的抗病毒作用。利巴韋林可以干擾RNA和DNA的合成，進而抑制蛋白質合成和病毒復制，也是一種廣譜抗病毒藥物，因而，干擾素聯合利巴韋林具有更強的抗病毒作用。因此，作者認為，干擾素聯合利巴韋林治療流行性乙型腦炎能夠促進病情康復，提高臨床療效，顯著改善臨床結局。

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