調整生活方式對多囊卵巢綜合征女性妊娠結局的影響

丁文，郭藝紅

(鄭州大學第一附屬醫院生殖與遺傳專科醫院，鄭州　450052)

多囊卵巢綜合征臨床特征

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的生殖內分泌疾病，目前病因仍不清楚。PCOS患者臨床表現具有異質性，主要影響生殖、代謝功能及心理健康。其生化特征包括胰島素抵抗及高胰島素血癥、雄激素過多、LH/FSH比例失調；臨床表現包括肥胖，多毛、痤瘡等高雄激素癥狀、不規律排卵或無排卵、月經失調及不孕、超聲下雙側卵巢多囊樣改變、卵巢體積增大等。此外，PCOS的表型還與年齡、種族、生活方式及體重等因素相關。目前的臨床統計發現接近50%的PCOS患者伴有肥胖[1]，PCOS患者肱三頭肌以及肩胛下部位的皮下脂肪分布與健康對照組間存在顯著差異，腰臀比顯著大于對照組[2]。PCOS患者常伴有腹型肥胖及內臟脂肪蓄積，經病例對照分析發現PCOS女性整體脂肪量及內臟脂肪含量顯著高于健康女性，尤其是腹腔內脂肪及腸系膜脂肪[3]。因種族、地域及肥胖相關疾病發病率等差異，指南對肥胖的定義有所不同，WHO標準的肥胖定義為體重指數(BMI)超過30 kg/m2，而中國標準的肥胖定義為體重指數超過28 kg/m2。

肥胖本身可加重PCOS患者一系列功能紊亂，還通過影響脂肪細胞因子分泌以及性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的合成，進一步加重PCOS患者的功能紊亂。PCOS患者發生血脂異常及心血管疾病的風險增加，合并肥胖的PCOS患者發生2型糖尿病、主要心血管事件風險增加，影響患者的生存質量并增加醫療負擔[4]。肥胖對生殖健康具有極大影響，如排卵障礙，妊娠率下降而流產率增高，妊娠并發癥包括先兆子癇、妊娠期糖尿病風險增加，此外，人工輔助生殖技術(ART)助孕時肥胖PCOS患者對助孕治療藥物的反應性下降[5]，助孕成功率降低。

Lin等[6]對PCOS女性飲食及運動情況進行了綜述，發現PCOS女性在運動量與健康女性相比無顯著差異，但PCOS女性呈高熱量飲食特點，攝入飽和脂肪酸過多而缺乏膳食纖維。肥胖PCOS女性接受ART助孕治療后，其臨床妊娠率及活產率顯著低于正常體重PCOS患者，并且流產風險增高[7]。因此，助孕前控制BMI在最佳范圍對于提高ART成功率十分重要，對于25～35歲的PCOS女性，BMI需控制在24 kg/m2以下；高齡女性的BMI控制范圍應更加嚴格，35歲以上者，需控制在20 kg/m2以下[8]。肥胖PCOS患者可通過飲食、運動及行為干預等生活方式的調整減重，以獲得更好的妊娠結局。

調整生活方式的實施、臨床意義及相關機制

一、調整生活方式的實施

生活方式及行為干預控制體重，需要通過規律的鍛煉及飲食干預進行減重，同時需要重視減重后長期的目標體重維持。雄激素過多和多囊卵巢綜合征協會(AEPCOS)推薦肥胖PCOS患者每周至少150 min的運動；形式包括快走、慢跑、健身操、游泳等全身2/3以上肌肉參與的運動；運動強度達到中、高級強度[9]。Heymsfield等[10]從肥胖發生機制、病理生理學及減重管理三個方面進行了綜述并認為：生活方式干預減重通過飲食及運動聯合認知行為療法進行，超重/肥胖患者基礎體重下降5%～10%，即可改善健康并提高生活質量。認知行為干預需要專業人員指導，在生活方式干預期間提供鼓勵、設定減重目標并指導減重期間遇到的問題，可以有效地指導飲食和運動。有定期進行認知行為的干預，是實現減重及長期體重維持的最有效方法，然而，目前存在的問題是難以實現長期的行為干預咨詢，導致減重后體重易反彈[10]。

循證醫學支持PCOS患者調整生活方式減重有助于預防超重與肥胖，并改善遠期生命質量；對于體重正常的PCOS患者，其仍有遠期體重增加風險，因此同樣需要生活方式干預。Brennan等[11]綜述了PCOS患者進行生活方式干預管理體重方面的研究，建議PCOS患者進行規律性自我監測，將生活方式干預與心理學策略結合，制定臨床可行性強、經濟的干預策略；正常體重PCOS患者則進行低強度干預措施以維持體重并預防體重增加。

二、調整生活方式的臨床意義

肥胖PCOS患者接受ART助孕治療時對促排卵藥物反應性下降、治療費用增高、妊娠成功率降低，且妊娠相關并發癥風險增加[12-13]。減重療法包括飲食及運動等生活方式干預，減肥藥物治療及減重手術。低熱量飲食及運動減重作為一種非藥物干預，其可行性強、花費相對少且獲益大，肥胖PCOS女性體重下降5%就能改善自主排卵，提高自然妊娠率[5]；此外，調整生活方式還有利于改善內分泌功能、心血管及精神心理健康[14]。因此助孕前調整生活方式減重對超重/肥胖PCOS女性具有重要意義，據報道，過快的體重下降對ART助孕結局具有不利影響[15]。因此，如何保持合理且穩定的減重以及保持長期的體重控制十分重要，同樣也是肥胖PCOS減重的一大難題。

三、調整生活方式的相關機制

高達50%～70%的PCOS患者存在超重或肥胖，肥胖、胰島素抵抗與繼發的高胰島素血癥相互關聯，過多的胰島素刺激卵巢合成雄激素并抑制SHBG，共同導致PCOS患者在臨床表現及生化水平呈高雄激素狀態。調整生活方式減重能改善中心性肥胖，提高胰島素敏感性，降低空腹胰島素及血糖水平，提高SHBG水平并降低總睪酮及游離睪酮水平，改善排卵功能并恢復規律性月經周期[16-20]。

1.調整生活方式減重改善排卵及內膜功能：Ujvari等[21]首次分析了超重/肥胖PCOS患者調整生活方式減重對內膜基因表達及胰島素信號通路的影響。PCOS女性其增殖期內膜胰島素受體底物-1(IRS-1)基因表達顯著低于對照組；超重/肥胖PCOS患者經過持續3個月的生活方式干預后，平均體重下降4.7%，空腹胰島素顯著下降，65%的受試者月經恢復正常，35%的受試者恢復排卵功能；同時，干預組受試者其子宮內膜IRS-1基因mRNA水平上調，并與子宮內膜葡萄糖轉運蛋白-1(GLUT-1)基因mRNA水平增高呈正相關(r=0.55，P<0.05)。即表明肥胖PCOS患者進行生活方式干預后，內膜中參與胰島素信號通路的分子基因表達水平上調，改善內膜功能并促進月經恢復正常。

2.飲食與運動均有利于改善內分泌及代謝功能：Jiskoot等[22]認為通過認知、營養、運動結合的多學科合作進行生活方式干預，更加有利于超重/肥胖PCOS患者養成健康的生活方式并達到長期的減重及體重控制目標，改善超重/肥胖PCOS女性的生殖功能、代謝狀態以及遠期生命質量。隨機對照研究對超重/肥胖PCOS女性進行持續4個月的飲食干預減重，受試者抗苗勒管激素(AMH)水平、總睪酮及游離睪酮水平顯著低于干預前。代謝指標包括胰島素樣生長因子(IGF-1)及胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-1)顯著高于干預前水平，胰島素、血糖以及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平顯著低于干預前[23]。

Harrison 等[24]將運動對PCOS患者的影響進行了綜述，表明運動療法能夠改善排卵功能及胰島素抵抗，并建議PCOS患者每周進行90 min以上的中等強度有氧運動以改善生殖及心血管健康。血脂異常是PCOS患者常見的心血管風險因素，進行高強度運動的PCOS受試者與中等強度運動者相比，SHBG及高密度脂蛋白(HDL-C)水平升高，代謝綜合癥發病率降低[25]。另有觀點認為生活方式干預對血脂異常無顯著改善，但口服避孕藥(OCP)能改善HDL-C功能，將生活方式干預聯合OCP藥物治療時，能在改善HDL-C功能的同時減輕OCP對脂蛋白的副作用[26-27]。

飲食與運動干預減重均為PCOS患者重要治療策略，但有研究表明兩者的機制不同。飲食干預減重改善PCOS患者生殖、心理及代謝的機制可能在于總能量攝入的限制[9]。Palomba等[28]認為，運動干預24周后受試者體重下降不及飲食干預者，但其排卵率更高，可能是由于胰島素抵抗減輕、胰島素敏感性提高，從而改善了卵巢功能。因此臨床上對肥胖PCOS患者進行飲食及運動干預同樣需要制定個體化方案。

(3)生活方式干預減重調節脂肪因子的分泌：脂肪組織合成并分泌的脂肪細胞因子包括脂聯素、瘦素以及炎癥因子等，認為其中脂聯素是肥胖相關疾病如糖尿病及動脈粥樣硬化的預防性保護因素，而瘦素是心血管疾病的風險因素，肥胖者常伴有特征性高瘦素水平，目前認為肥胖者可能存在瘦素抵抗[29-30]。脂肪細胞因子參與調節胰島素敏感性，并影響排卵、受精卵種植等環節。肥胖者脂肪細胞因子分泌水平發生改變，其中脂聯素水平降低，瘦素及炎癥因子白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平增高，這些脂肪細胞因子水平的改變可能是肥胖女性不良妊娠結局的可能機制[31]。脂聯素水平與內臟脂肪、皮下脂肪量呈顯著相關。

經生活方式干預減重后皮下及內臟脂肪減少，脂聯素水平增加[32]。Siegrist 等[33]的前瞻性研究表明，402名肥胖受試者經4至6周生活方式干預后，平均體重下降8.9 kg，血清脂聯素水平上升，瘦素及胰島素水平下降，生活方式干預減重有助于調節脂肪因子的分泌，可能是減重改善PCOS功能紊亂的重要機制之一。

調整生活方式改善肥胖PCOS女性妊娠結局

一、生活方式干預有助于提高自然妊娠率

對于合并內分泌紊亂、月經失調及不孕的肥胖女性，調整生活方式減重有利于改善內分泌功能、恢復排卵并提高妊娠率，僅5%～10%的體重下降即可使不孕患者獲益[34-35]。肥胖PCOS患者通過調整生活方式能減輕向心性肥胖并改善胰島素抵抗，有利于恢復排卵[36]。

一項前瞻性試點研究認為生活方式干預減重能改善肥胖PCOS女性排卵功能，研究者納入了32名伴無排卵的肥胖PCOS女性，對受試者進行持續6個月的生活方式干預。相比于18名生活方式干預減重后未恢復排卵的對照組，恢復排卵功能的14名受試者體重顯著下降(P=0.018)且腹部脂肪顯著減少(P=0.025)。進一步分析發現生活方式干預3個月及6個月時，恢復排卵組其腹內脂肪減少比未恢復排卵組更顯著。提示減重及腹部脂肪減少尤其是早期、持續的腹內脂肪減少有利于恢復自主排卵，從而最終提高自然妊娠率[37]。

Salama等[38]的一項前瞻性研究納入75名超重/肥胖PCOS女性，進行持續12周的低熱量飲食及運動干預。受試者平均體重下降6.3 kg(7.9%)，體脂率及內臟脂肪面積分別降低9.2%、21.7%，平均血壓由124/82 mmHg下降至120/80 mmHg，且差異均有統計學意義；在代謝方面，空腹血糖較干預前降低5.15%，空腹胰島素下降27.86%，總膽固醇及甘油三酯分別降低8.9%、18.02%；在內分泌代謝方面，游離睪酮指數及SHBG各降低31%，65.6%；此外，生活方式干預后炎癥因子水平降低。并且在生活方式干預期間，43名無排卵性閉經PCOS女性中有27名受試者(62.8%)恢復月經周期并且58名PCOS女性中7名受試者(12%)獲得自然妊娠[38]。

二、生活方式干預改善肥胖PCOS女性妊娠結局

對于有生育要求的肥胖PCOS女性，在助孕治療前進行生活方式干預，合理地減重有助于改善妊娠結局。田正平等[39]的研究納入225名肥胖型PCOS女性，經隨訪宣教指導減重并依據患者依從性分組，結果示：患者依從性影響減重效果，并進一步影響助孕妊娠結局。PCOS患者多伴有雄激素過多、不規則排卵及月經失調，有適應癥的患者常需要使用OCP調整月經周期及內分泌功能。Legro等[40]設計的一項隨機對照試驗，納入149名超重/肥胖的不孕PCOS女性，在進入克羅米芬促排卵周期前進行持續16周的生活方式、口服避孕藥或兩者聯合的三種預處理，旨在分析生活方式干預減重對助孕結局的影響。結果表明：助孕前生活方式干預與口服避孕藥聯合能夠消除單用口服避孕藥引起的代謝性副作用；此外，僅調整生活方式[RR=1.3，95%CI(1.0，1.7)]或聯合OCP組[RR=1.5，95%CI(1.1，1.9)]排卵率均高于單用OCP組，且活產率高于單用OCP組(P=0.05)，但各組間臨床妊娠率無顯著差異。Legro等[41]還對兩項多中心臨床試驗進行了二次分析，對超重或肥胖的不孕PCOS女性進行生活方式、口服避孕藥或兩者聯合預處理后，再進入克羅米芬促排卵周期。研究以直接進入促排卵周期而無任何預處理的受試者為對照組，并對各組助孕結局進行比較。結果示：單用OCP預處理組與未進行預處理的對照組相比，其排卵率、妊娠率、活產率無顯著差異；僅生活方式干預組其排卵率[RR=1.4，95%CI(1.1，1.7)，P=0.003]、臨床妊娠率[RR=1.9，95%CI(1.0，3.4)，P=0.04]及活產率[RR=2.5，95%CI(1.3，4.7)，P=0.01]均高于對照組；生活方式及OCP聯合干預組，其排卵率[RR=1.4，95%CI(1.2，1.8)，P<0.001]、臨床妊娠率[RR=2.1，95%CI(1.1，3.7)，P=0.02]及活產率[RR=2.5，95%CI(1.3，4.8)，P=0.01]均高于對照組，表明調整生活方式或聯合OCP進行助孕前預處理有利提高克羅米芬促排卵周期的助孕成功率。

然而，有研究認為調整生活方式不能改善肥胖不孕女性的助孕妊娠結局。Mutsaerts 等[42]進行了一項隨機對照研究，在助孕治療前對超重/肥胖不孕患者行持續6個月的生活方式干預后，平均體重下降4.4 kg，但干預組活產率低于直接行助孕治療的對照組，妊娠率與對照組無顯著差異，van Oers 等[43]進一步分析認為，肥胖患者經6個月的生活方式預處理后再行助孕治療，其活產率與對照組無差異。Domecq等[20]對助孕前生活方式干預的PCOS患者其妊娠結局進行了Meta分析，調整生活方式減重能夠降低PCOS患者的空腹胰島素及空腹血糖，并且BMI下降與空腹血糖降低相關，有助于改善糖代謝功能，但調整生活方式干預組其臨床妊娠率與對照組無顯著差異。

展　　望

調整生活方式減重作為PCOS患者治療的重要策略之一，有助于改善內分泌紊亂并降低代謝綜合癥發生風險，目前廣泛應用于臨床。對于接受助孕治療的肥胖PCOS患者，助孕前進行飲食及運動方面的生活方式干預，有助于恢復自主排卵、提高自然妊娠率，并改善助孕妊娠結局、增加助孕成功率，降低妊娠并發癥風險。相比于減肥手術、促排卵藥物、IVF助孕治療方式，調整生活方式減重具有可行性強、費用低、獲益大等獨特優勢，但如何保持合理、穩定、長期的減重及目標體重的維持仍是一大難題。近年來涉及飲食、運動和精神心理干預的多學科合作共同指導肥胖PCOS減重受到越來越多的關注，這對于指導臨床醫生制定更加科學有效的個體化減重方案、改善肥胖PCOS患者助孕妊娠結局及遠期生存質量均具有重要意義。

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