米氮平聯(lián)合小劑量奧氮平治療流浪抑郁癥伴失眠患者的對照研究

李啟斌 陶領(lǐng)鋼 周云 楊涌 謝振國 周琳玲

【關(guān)鍵詞】 流浪抑郁癥;失眠;米氮平;奧氮平

中圖分類號：R749.4+1??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.01.007

A control study of Mirtazapine combined with small dose of Olanzapine in the treatment of the vagrant depression with insomnia

LI Qibin，TAO Linggang，ZHOU Yun，YANG Yong，XIE Zhengguo，ZHOU Linling

【Abstract】 Objective To investigate the effect and safety of Mirtazapine combined with small dose of Olanzapine in the treatment of vagrant depression with insomnia.

Methods 96 cases of vagrant depression with insomnia treated in the Rescue Department of Guilin Mental Health Center from March，2014 to November，2016 were selected.Then，effects and adverse reactions were assessed with Hamilton Rating Scales of Depression（HAMD），Hamilton Anxiety Scale（HAMA），Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI） and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS） before treatment and 1，2，4，6 and 8 weeks after treatment，respectively.

Results 8 weeks after treatment，the total effective rate of depression treatment in the study group was 89.58%，which was higher than that of the control group （64.58%），difference was statistically significant（P<0.01）.1，2，4，6 and 8 weeks after treatment，the scores of HAMD，HAMA and PSQI in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）.Difference of HAMD score（F=55.23，P<0.001），HAMA score（F=32.11，P<0.001） and PSQI total score（F=99.11，P<0.001） between the two groups was statistically significant.Difference of the treatment of insomnia symptoms between the two groups was statistically significant（χ2=4.94，P=0.026）. There was no statistically significant difference in interaction between treatment factors and treatment time between the two groups（F=1.52，P=0.131）.Adverse reactions were equivalent between the two groups（χ2=0.066，P=0.080）.

Conclusion Mirtazapine combined with small dose of Olanzapine in the treatment of vagrant depression with insomnia is better than single use of Mirtazapine，which can clearly improve the depressive symptoms and sleep quality of the patients with high safety，and thus it is worthy of clinical recommendation.

【Key words】 vagrant depression;insomnia;Mirtazapine;Olanzapine

抑郁癥是一種最常見的高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率的嚴(yán)重精神疾病，絕大多數(shù)抑郁癥患者伴有睡眠障礙[1]。目前抑郁癥在第一次抗抑郁治療過程中約有1/3的患者治療效果欠佳[2]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在使用抗抑郁藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量抗精神病藥物能夠達(dá)到起效快、總體藥物劑量小、不良反應(yīng)輕微等增效作用[3]。我們觀察米氮平聯(lián)合小劑量奧氮平治療流浪抑郁癥伴失眠患者臨床療效及安全性，報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

為2014年3月至2016年11月桂林市精神衛(wèi)生中心救助科住院的流浪抑郁癥伴失眠患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①流浪精神病患者，符合國際疾病分類第10版（ICD-10）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及同時(shí)符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～65歲;③漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17，以下簡稱HAMD）≥17分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[4]>7分;④排除患有嚴(yán)重軀體疾病者、酒精或藥物濫用者、妊娠或哺乳期婦女及精神分裂癥等精神障礙患者;⑤實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常;⑥被試者對本研究知情同意并取得桂林市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。按照就診序號將96例流浪抑郁癥伴失眠患者隨機(jī)分為兩組，即單號為研究組（米氮平聯(lián)合小劑量奧氮平組）48例，雙號為對照組（米氮平組）48例;療程8周，兩組均能完成研究，無脫漏。研究組男25例，女23例;平均年齡（40.3±18.6）歲;病程6～79（40±34）個(gè)月;HAMD總分平均（29.8±5.7）分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）總分平均（25.4±5.8）分，PSQI總分8.1～15.1（11.3±3.3）分。對照組男22例，女26例;平均年齡（39.9±9.3）歲;病程7～80（45±34）個(gè)月;HAMD總分平均（29.8±6.4）分，HAMA總分平均（25.5±5.9）分，PSQI總分8.3～14.7（12.2±3.2）分。兩組患者性別、年齡、病程、治療前HAMD總分、HAMA總分與PSQI總分等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 藥物及治療方法

研究組服用米氮平（山西康寶生物制品股份有限公司生產(chǎn)，15 mg/片，商品名：康多寧），初始劑量7.5 mg/d，治療劑量7.5～45.0 mg/d，平均劑量（32.5±13.5）mg/d，并給予小劑量奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，5 mg/片，商品名：歐蘭寧）治療，治療劑量2.5 mg/d，每晚睡前口服。對照組單用米氮平治療，初始劑量7.5 mg/d，治療劑量7.5～45.0 mg/d，平均劑量（34.5±14.5）mg/d。兩組均不合用其他鎮(zhèn)靜催眠藥。兩組治療中藥物劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。體重、血常規(guī)每周查1次，血生化（肝腎功能、血糖等）、心腦電圖每4周查1次。

1.3 臨床療效及不良反應(yīng)的評定

1.3.1 評定工具及方法

采用HAMD、HAMA、PSQI評定病情嚴(yán)重程度及療效，副反應(yīng)量表（TESS）評定不良反應(yīng)。由2名培訓(xùn)后的精神科主治醫(yī)師采用HAMD、HAMA、PSQI、TESS對兩組患者分別在治療前和治療1、2、4、6、8周進(jìn)行評分。評定者一致性檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)Kappa值=0.84。HAMD總分為所有項(xiàng)目得分的總和，總分越高表示抑郁癥狀越重;PSQI為患者自我評定，總分由各成分分值累計(jì)，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

設(shè)定抑郁癥狀治療有效的判定標(biāo)準(zhǔn)為：按治療前后的HAMD總分減分率來評定臨床療效，設(shè)定失眠癥狀治療有效的判定標(biāo)準(zhǔn)為：按治療前后的PSQI總分減分率來評定臨床療效。減分率<25%為無效，≥25%至<50%為好轉(zhuǎn)，≥50%至<75%為顯著改善，≥75%為臨床痊愈，減分率的計(jì)算均為：（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。其中，痊愈、顯著改善及好轉(zhuǎn)視為有效，即總有效率=（痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 150軟件上完成。計(jì)量資料以（±s）表示，有關(guān)本研究的處理因素效應(yīng)、治療時(shí)間效應(yīng)及其它們之間的交互作用，采用重復(fù)測量資料的方差分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）描述，多個(gè)樣本構(gòu)成比的比較用χ2檢驗(yàn)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組量表評定變化

兩組患者治療前及治療1、2、4、6、8周后，以及兩組間的HAMD、HAMA和PSQI總分比較，經(jīng)重復(fù)測量資料的方差分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療后HAMD、HAMA和PSQI總分均較治療前顯著下降;研究組與對照組在HAMD、HAMA和PSQI總分的治療時(shí)間效應(yīng)上，均呈現(xiàn)下降趨勢（所有P<0.05）。但是，處理因素與治療時(shí)間之間無交互作用（F=1.52， P=0.131）。見表1。

2.2 抑郁癥狀療效比較

治療8周末，研究組和對照組抑郁治療總有效率分別為89.58%（43/48）和64.58%（31/48），研究組療效更顯著（χ2=8.49，P=0.004）。見表2。

2.3 失眠癥狀療效比較

治療8周末，研究組和對照組治療失眠總有效率分別為87.50%（42/48）和68.75%（33/48），兩組總有效率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.94，P=0.026）。見表3。

2.4 安全性及不良反應(yīng)分析比較

兩組經(jīng)過治療后，體格檢查及血常規(guī)、血生化、心腦電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查均未見明顯異常。不良反應(yīng)：研究組有10例，為一過性頭痛2例，口干、嗜睡1例，頭暈2例，惡心嘔吐2例，視物模糊2例，便秘1例;對照組有9例，一過性頭痛2例，頭暈1例，惡心嘔吐2例，視物模糊3例，便秘1例。均能耐受，隨著治療逐漸減輕，無需特殊處理，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.066，P=0.080）。

3 討? 論

抑郁癥主要以思維遲緩、情緒低落、意志活動減弱、睡眠障礙等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀改善后，持續(xù)的睡眠障礙有可能成為抑郁癥患者的殘留癥狀，嚴(yán)重的睡眠障礙會增加其自殺率和復(fù)發(fā)率[6～7]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的睡眠障礙可能與大腦邊緣系統(tǒng)多巴胺受體功能失調(diào)、低下存在一定的關(guān)聯(lián)性[8]。在治療過程中應(yīng)重視改善患者的睡眠障礙[9]。

臨床上常用的抗抑郁藥物如五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）等可能會延長患者的入睡時(shí)間，影響患者的睡眠質(zhì)量及治療的依從性，有誘發(fā)自殺的傾向[10]。米氮平為去甲腎上腺素能（NE）和特異性五羥色胺能雙重作用的抗抑郁劑，能通過阻斷α2受體，增加NE的釋放，并通過阻斷中樞的5-HT2和5-HT3受體，改善患者的焦慮癥狀，顯著縮短患者的睡眠潛伏期及快速動眼睡眠時(shí)間，提高患者的睡眠質(zhì)量[11～13]。因米氮平對心血管系統(tǒng)影響較小，安全性好[14]。非典型抗精神病藥奧氮平能促進(jìn)前額葉皮質(zhì)多巴胺（DA）的釋放，阻滯中樞系統(tǒng)的5-HT2A/2C受體，并能選擇性作用于與精神活動關(guān)系密切的中腦邊緣系統(tǒng)，在有效緩解患者的抑郁癥狀的同時(shí)能改善患者的睡眠障礙[15]。奧氮平能有效提高患者的主觀睡眠質(zhì)量[16]，對伴有妄想等精神病性癥狀的抑郁癥患者有治療作用，能有效預(yù)防抑郁發(fā)作，減少抑郁癥患者的自傷、自殺情況發(fā)生[13]。對治療效果欠佳的患者，聯(lián)合奧氮平能明顯提高抗抑郁藥物治療的療效[17]。

本研究結(jié)果顯示，米氮平聯(lián)合小劑量奧氮平治療流浪抑郁癥伴失眠患者的效果要好于單用米氮平，且能更有效地改善患者的焦慮癥狀和失眠癥狀，因此奧氮平對米氮平治療抑郁癥具有增效作用，不良反應(yīng)少，癥狀輕微，患者能耐受，能顯著提高抑郁癥患者的生活質(zhì)量，降低抑郁癥患者自殺可能性，值得臨床推廣。但因本研究樣本量小，觀察期僅為8周，時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效如何，不良反應(yīng)是否會隨著治療時(shí)間的延長而增加，還有待進(jìn)一步觀察研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 湯慶平，賴根祥，張 靜，等.艾司西酞普蘭治療抑郁癥療效觀察[J].中國藥師，2011，14（6）：836-837.

[2] 賈秋梅.氟西汀聯(lián)合小劑量奧氮平治療重度抑郁癥的療效評價(jià)[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2015，10（25）：141-142.

[3] Brunner E，Tohen M，Osuntokun O，et al.Efficacy and safety of olanzapine /fluoxetine combination vs fluoxetine monotherapy following successful combination therapy of treatment-resistant major depressive disorder[J].Neuropsychopharmacology，2014，39（11）：2549-2559.

[4] 劉賢臣，唐茂芹，胡 蕾，等.匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的信度和效度研究[J].中華精神神經(jīng)科雜志，1996，29（2）：103-107.

[5] 夏路風(fēng)，李六水，張 琪，等.舒眠膠囊與艾司唑侖治療失眠癥的臨床療效比較[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（2）：367-371.

[6] Frye MA，Ha K，Kanba S，et al.International consensus group on depression prevention in bipolar disordeer[J].J Clin Psychiatry，2011，72（10）：1295-1310.

[7] 彭汝春.帕羅西汀聯(lián)合小劑量奧氮平治療抑郁癥伴失眠患者療效觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2015，27（2）：37-38.

[8] 陳正平，余關(guān)茂，郭劍鋒.帕羅西汀聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥并發(fā)睡眠障礙臨床觀察[J].中國藥師，2015，18（2）：273-275.

[9] Urrila AS，Karlsson L，Kiviruusu O，et al.Sleep complaints among adolescents with major depressive disorder[J].Sleep Medicine，2012，13（7）：816-823.

[10] 楊冬林，劉立芬，郝英霞，等.帕羅西汀聯(lián)合小劑量奧氮平對抑郁癥伴失眠患者睡眠進(jìn)程和睡眠結(jié)構(gòu)的影響[J].中國藥房，2016，27（6）：743-745.

[11] Schittecatte M，Dumont F，Machowski R，et al.Effects of mirtazapine on sleep polygraphic variables in majordepression[J].Neuropsychobiology，2003，46（4）：197-201.

[12] 馬雁冰.米氮平配合小劑量奧氮平治療老年抑郁癥研究[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2012，20（8）：32-33.

[13] 司天梅，方貽儒，李 濤，等.米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2014，28（8）：634-640.

[14] 喻東山，高振忠.精神科合理用藥手冊[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2005：291-312.

[15] 方建忠，梅其一，楊小男.非典型抗精神病藥對難治性抑郁癥的治療作用[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2007，17（1）：36-37.

[16] 陳曉紅.鹽酸帕羅西汀合并小劑量奧氮平治療抑郁癥伴失眠的臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2016，4（18）：59-60.

[17] Mcclintock SM，HusainMM，Wisniewski SR，et al.Residual symptoms in depressed outpatients who respond by 50% but do not remit to antidepressant medication[J].Journal of clinical psychopharmacology，2011，31（2）：180-186.