氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床研究

孫硼朋 安淑香 吳秀民

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)是由于局部腦缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h，最長不超過24 h，且影像學檢查無責任病灶的證據(jù)。凡神經(jīng)影像學檢查有神經(jīng)功能缺損對應的明確病灶者不宜稱為TIA［1］。TIA是神經(jīng)內(nèi)科急癥，若發(fā)展為腦梗死則會遺留神經(jīng)功能障礙，因此積極有效處理TIA防治其進展為腦梗死有重要意義。我院應用小劑量尿激酶治療腦梗死取得良好臨床效果［2］。現(xiàn)對氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶治療短暫性腦缺血發(fā)作效果進行了研究。報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2014年3月—2017年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的100例TIA患者，所有患者符合TIA定義診斷標準，既往無腦出血、消化道出血及房顫，采用ABCD2評分［3］，均＞3分，符合住院標準，所有病例經(jīng)CT檢查未見有神經(jīng)功能缺損對應的明確責任病灶，排除腦出血疾病。按治療方法不同分成兩組，治療組40例采用氯吡格雷(泰嘉)聯(lián)合小劑量尿激酶治療，其中男23例、女17例；年齡61～79歲，平均70歲。雙抗組60例采用氯吡格雷(泰嘉)聯(lián)合阿司匹林治療，其中男32例、女28例；年齡61～79歲，平均68歲。兩組患者在一般資料上比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法治療組：尿激酶10萬U溶于20 mL生理鹽水，靜脈注射5 min，2次/d，連用7 d；同時口服氯吡格雷75 mg， 1次/d，服用3個月。雙抗組：給予氯吡格雷75 mg，口服1次/d，服用3個月；同時口服阿司匹林 0.1 g，1次/d，服用21 d。兩組均給予調(diào)整血壓、血糖、血脂治療。

1.3 療效判定兩組患者治療期間每日監(jiān)測生命體征變化，定期檢查血小板計數(shù)及凝血功能變化，比較治療后TIA發(fā)作停止時間并評估療效和不良反應。TIA發(fā)作停止，無神經(jīng)功能缺損為有效；出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，進展為腦梗死為無效。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較治療組治療TIA48 h、7 d、90 d有效例數(shù)分別為28例、9例和2例，總有效例數(shù)分別為28例、37例、39例；有效率分別為70.0%，92.5%和92.5%。雙抗組治療TIA48 h、7 d、90 d有效例數(shù)分別為29例、19例和6例，總有效例數(shù)分別為29例、48例、54例；有效率分別為48.3%，80.0%和90.0%。48 h、7 d、90 d有效率治療組均高于雙抗組，兩組在48 h的有效率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，表明應用氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶治療TIA起效要更快，效果更好。見表1。

表1 治療組和雙抗組各時間段治療有效例數(shù)及統(tǒng)計學比較 [例(%)]

2.2 兩組凝血功能療效比較兩組用藥前及7 d后活化的部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)均正常，7 d后治療組纖維蛋白原較雙抗組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療7 d后凝血功能比較

2.3 不良反應治療組7 d內(nèi)出現(xiàn)鼻出血1例；雙抗組鼻出血1例，皮膚紫癜2例，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

3.1 TIA風險TIA患者7 d內(nèi)的卒中風險為4%～10%，90 d內(nèi)出現(xiàn)卒中的風險10%～20%(平均11%)，前3個月TIA的復發(fā)、心肌梗死和死亡總的風險高達25%。TIA患者不僅會發(fā)生腦梗死，而且出現(xiàn)心肌梗死和猝死的風險也很高。其中以發(fā)病后最初2 d的風險最高［3］，90 d內(nèi)發(fā)生卒中的患者中有一半出現(xiàn)在TIA后最初的48 h內(nèi)［4］。ABCD2評分模型中TIA后2 d內(nèi)高危組(6～7分)、中危組(4～5分)、低危組(0～3分)發(fā)生卒中的比率分別是8.1%、4.1%和1%［5］。故48 h內(nèi)控制TIA發(fā)作顯得意義重大。

3.2 阿司匹林、氯吡格雷和尿激酶藥理作用血栓素A2是前列腺素代謝產(chǎn)物，誘導血小板聚集的主要物質(zhì)。血栓素A2生成過程中主要由環(huán)氧化酶(COX)催化產(chǎn)生。血栓素A2和凝血因子共同作用使二磷酸腺苷(ADP)從血小板釋放，活化糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物受體，誘導血小板聚集。二磷酸腺苷還可通過花生四烯酸通路，促進血栓素A2釋放［6］。

阿司匹林不可逆抑制COX的合成從而抑制血小板血栓素A2的生產(chǎn)，抑制血小板聚集。口服吸收后降解為主要代謝產(chǎn)物水楊酸。阿司匹林和水楊酸血藥濃度達峰時間分別為10～20 min和0.3～2 h，一般口服阿司匹林腸溶片對普通劑型來說其吸收延遲3～6 h。

氯吡格雷選擇性抑制ADP與血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷還能阻斷其他激動劑通過釋放二磷酸腺苷ADP導致的血小板聚集。氯吡格雷75 mg，1次/d口服，抑制作用逐漸增強，并在3～7 d達到穩(wěn)態(tài)。

尿激酶是纖溶酶原激活劑，使無活性的纖溶酶原釋放出有活性的纖溶酶，從而起到溶栓的作用；尿激酶還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集。尿激酶停用數(shù)小時后，纖溶酶活性即可恢復至正常水平，但纖溶過程仍會持續(xù)，血漿纖維蛋白和纖維蛋白原水平的降低以及它們降解產(chǎn)物的增加可持續(xù)12 h以上，甚至24 h以上。由此可看出尿激酶溶栓同時亦可降低全血黏度，抑制血小板聚集，降解多種血漿蛋白，使凝血-纖溶系統(tǒng)保持平衡，阻止和預防新血栓形成。

3.3 治療TIA的機制控制頸動脈易損斑塊是治療非心源性TIA的關(guān)鍵。而且目前關(guān)于頸動脈易損斑塊脫落導致的TIA的研究也正日趨增多［7］。微栓子監(jiān)測廣泛用于缺血性腦血管病的檢查。有癥狀頸動脈狹窄患者的微栓子信號陽性率明顯高于無癥狀頸動脈狹窄患者［8］，微栓子是卒中或 TIA患者復發(fā)的顯著獨立預測因子［9-10］。我國TIA 患者微栓子檢出率亦較高［11］。小劑量尿激酶溶栓作用雖弱，但可溶解血管中的微栓子，從而對TIA 起到治療作用。易損斑塊是TIA的危險因素［12］。而軟斑和部分混合斑是主要的易損斑塊。頸動脈粥樣硬化斑塊中部分軟斑內(nèi)存在新鮮血栓，可被尿激酶溶解［13］。尿激酶對于軟斑效果顯著，對部分混合斑有效，尿激酶這一穩(wěn)定斑塊作用，亦是治療TIA的作用機制之一［14］。

尿激酶靜脈給藥起效快，且其給藥后纖溶過程仍持續(xù)較長時間，氯吡格雷口服吸收，平均連續(xù)5 d達到穩(wěn)定的血藥濃度［15］，雖然起效和血藥濃度達穩(wěn)態(tài)慢，但維持作用時間長，二者結(jié)合，在起效時間上能夠互補，通過纖溶和抑制血小板聚集雙途徑，控制TIA發(fā)作。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應用，通過不同機制抑制血小板聚集，作用是肯定的，但是，氯吡格雷血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)需3～7 d，在這期間，患者處于進展成腦梗死的危險期，而且，部分患者存在阿司匹林抵抗［16］，一旦存在阿司匹林抵抗，患者實際相當于單用氯吡格雷治療TIA，這樣就影響了雙抗組效果。本研究治療組在48 h內(nèi)控制TIA發(fā)作上有效率明顯高于雙抗組，7 d內(nèi)有效率高于雙抗組，最終90 d有效率高于雙抗組，可能和上述機制有關(guān)。

3.4 出血風險尿激酶在體內(nèi)經(jīng)肝臟快速代謝，半衰期≤20 min，不易蓄積，停藥數(shù)小時后，纖溶酶活性即可恢復正常水平，連續(xù)應用不會增加出血風險。尿激酶的溶栓作用與劑量成正比，但出血風險亦與劑量成正比［17］。本研究采用氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶，在研究中未發(fā)現(xiàn)腦出血病例，系尿激酶低劑量的原因。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合小劑量尿激酶控制TIA癥狀快，安全，減輕患者心理負擔。但本研究例數(shù)較少，仍需大量樣本、多中心的研究。

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