平均血小板容積對肝細胞癌TACE術后療效判斷的臨床價值

王海瑞， 劉兆玉

HCC占原發性肝癌的90%以上，但由于HCC早期癥狀不明顯，大多數患者發現時已經發展至中晚期，喪失手術機會，TACE是外科手術不能切除的HCC的首選姑息性治療方法。盡管TACE可延長患者生存時間，但術后腫瘤仍可進展或復發，因此早期發現復發和殘留病灶進展，客觀評價TACE術后療效，及時采取進一步治療措施，對提高療效和中遠期生存率十分重要?，F階段臨床工作中，甲胎蛋白（AFP）廣泛用于TACE術后療效監測，但存在假陽性及假陰性，AFP并不能對HCC TACE術后起到療效預測。近年來研究發現平均血小板容積（mean platelet volume，MPV）在HCC中表現出一定的規律性（即肝硬化時MPV減低，發生HCC后MPV卻增加），且發現MPV使HCC診斷準確率進一步提高［1］。本研究旨在探討簡便、經濟的血常規指標MPV在肝細胞癌TACE術后療效方面的潛在的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2012年1月—2016年6月我院TACE初次治療HCC患者的臨床及血生化資料，主要包括：年齡、性別、BCLC分期，Karnofsky評分，Child-Pugh分級，腫瘤病灶大小，首次TACE時間，初次TACE術前、后MPV及AFP值，隨訪期間HCC病灶進展時間，進展時MPV值及AFP值，隨訪期間每次TACE術前及術后MPV值及AFP值。

納入標準：①經臨床或病理確診為HCC；②根據改良實體腫瘤療效評估標準（mRECIST），至少有1個可評估的目標病灶；③首次確診HCC，不適合外科手術，且TACE為首次治療；④BCLC分期為A期、B期或C期；⑤KPS評分≥60；⑥入組前未接受過手術或化療、免疫治療、靶向治療等全身治療手段。

排除標準：①研究期間使用全身化療、免疫治療者；②罹患可能影響血小板的疾病，包括手術前后感染、需要手術的嚴重脾功能亢進（脾亢）、血液系統疾?。ㄔl性血小板增多癥，特發性血小板減少癥，各種原因貧血）；各種需服用抗血小板藥物的疾病等。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療方法 采用Seldinger技術穿刺股動脈，分別置管于腹腔動脈干、肝動脈、腸系膜上動脈開口處行血管造影，明確腫瘤供血動脈、病灶數目、血供情況、有無血管侵犯及動-靜脈瘺等，將微導管超選至腫瘤供血動脈，使用化療藥物與超液化碘油混合的乳劑，必要時選用顆粒栓塞劑等行補充栓塞進行化療栓塞。術后給予保肝、增強免疫及對癥治療。TACE治療間隔依據影像學復查結果而定，影像學復查間隔時間一般4～8周。

1.2.2 資料收集和分組 ①收集初次TACE術前、后及腫瘤首次發生進展時3個時段的MPV及AFP值。②分組：對HCC患者初次TACE術前MPV值按中位數劃分為低MPV組（MPV值低于中位數）和高MPV組（MPV值高于中位數），比較兩組腫瘤進展時間。

1.2.3 療效評價 首次手術時間開始，每2個TACE治療周期進行1次療效評價，TACE療效評價采用mRECIST評價標準，主要指標包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。腫瘤進展：首次PR后，再次進行療效評價時，腫瘤發生進展。腫瘤進展時間（time to progress，TTP）：腫瘤首次緩解（CR或PR）后，直至腫瘤首次發生進展（PD）的時間間隔。疾病無進展率（PFS）：指觀察受試者進入試驗到腫瘤發生進展時，受試者未發生腫瘤進展或死亡者所占比率。

1.3 統計方法

統計分析采用SPSS 17.0軟件，計量資料符合正態分布以（±s）表示，計量資料不符合正態分布采用中位數（四分位數間距）表示。計數資料以率表示。符合正態分布及方差齊性兩組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布及方差齊性計量資料組間比較采用非參數檢Mann-Whitney U檢驗。雙變量符合正態分布資料采用Pearson相關系數，不符合正態分布采用Spearman相關系數。采用箱式圖比較初次TACE術前、后及HCC首次進展時MPV值。采用Kaplan-Meier法繪制腫瘤進展曲線，Log Rank檢驗評價初次術前MPV值對腫瘤進展時間（TTP）影響，比較高 MPV組與低 MPV組TTP差異，P＜0.05為差異有統計學意義。采用Cox回歸分析HCC TACE術后腫瘤病灶進展情況相關影響因素，計算風險比（hazard ratio，HR）及其95%可信區間。

2 結果

2.1 一般資料

2012年1月—2016年6月我院介入科接受TACE治療的HCC患者共計263例，平均年齡（58.7±9.6）（33～86）歲；男：216 例（82.1%），女：47 例（17.9%）；BCLC 分期：A：85 例（32.3%），B：132 例（50.2%），C：46 例（17.5%）；Child-Pugh 分級：A：235例（89.4%），B：28 例（10.7%）；腫瘤主要病灶最長徑：（2.3～23.4） mm。

2.2 初次TACE術前、后及HCC首次進展時MPV值比較

初次TACE術前MPV值（9.45±1.24）fL大于術后 MPV 值（9.01±1.11）fL（t＝4.344，P＜0.01）。HCC病灶首次進展時MPV值（9.38±1.16）fL大于初次術后 MPV 值（9.01±1.11） fL（t＝3.498，P＝0.001）。初次TACE術前、后及HCC首次進展3個時段MPV值比較，見圖1。

圖1 初次TACE術前、后及HCC首次進展時MPV值比較

2.3 初次TACE術前基線MPV值按中位數分組，比較腫瘤進展時間

MPV按初次TACE術前MPV值的中位數劃分為低 MPV組（MPV＜9.3 fL）和高 MPV組（MPV＞9.3 fL），兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。低MPV組TTP中位數（四分位數間距）477（224，681） d，高 MPV 組 TTP 中位數（四分位數間距）286（180，557） d，Kaplan-Meier腫瘤進展曲線分析，低MPV組無疾病進展率率高于高MPV組，但隨著時間延長兩組無疾病進展率基本持平，兩組比較結果差異有統計學意義（P＝0.037），見圖2。

表1 高MPV組與低MPV組基線資料比較

圖2 初次TACE術前低MPV組及高MPV組腫瘤進展時間比較

2.4 HCC TACE術后腫瘤病灶進展情況相關因素分析

COX回歸分析顯示BCLC分期B、C期、初次術前MPV是HCC TACE術后腫瘤病灶進展的獨立風險預測因素，見表2。

表2 腫瘤進展相關因素的Cox回歸分析 n（%）

3 討論

近年來隨著肝癌介入治療技術日趨成熟，臨床上主要關注肝癌介入術后療效的客觀評價，這對臨床及時采取進一步治療方案，提高手術療效和中遠期生存率具有重要指導意義。TACE術后HCC病灶進展情況最常用方法是影像學檢查和實驗室檢查。盡管有研究表明超聲（US）、CT及 MRI聯合應用有助于HCC外科手術后進行無創性監測［2］，特別是對AFP陰性的患者具有重要的價值，但是各種影像學檢查仍有不足，US對較小HCC復發病灶缺乏較好的檢出能力，CT對HCC病灶中碘油沉積與HCC壞死的范圍不完全吻合，且碘油沉積容易與強化的腫瘤病灶混淆，干擾CT對殘留病灶的評判。MRI軟組織分辨率較高，但MRI檢查費用較高，仍限制其在HCC隨訪中應用，DSA對微小肝癌檢出能力優于常規影像學檢查，但其有創性限制其在復查評估中的價值［3］。AFP在HCC診斷中具有較特異的診斷價值，但我國有研究表明30%診斷為HCC患者的AFP呈陰性（AFP陰性肝癌），而且AFP在肝癌術后療效的預測價值一直存在爭議，有研究表明HCC外科手術前AFP陽性者與陰性者在術后隨訪期間門脈和/或肝外轉移發生率無差異，因此在臨床工作中如何尋找更可靠的腫瘤標志物，尤其是通過方便、易行的血液常規檢測來預測、評估患者預后情況，來指導臨床制定治療措施，成為目前肝癌研究的熱點。

3.1 腫瘤致MPV升高機制

血小板的基本功能有激活、黏附、聚集和釋放。MPV反映骨髓中巨核細胞的增生與血小板生成的狀況，并與循環中血小板壽命和功能狀態緊密相關，是血小板活化的重要指標之一。隨著近年來MPV與疾病相關性研究日益深入。研究者首先發現MPV與下肢深靜脈血栓、心肌梗死、系統性紅斑狼瘡及膿毒血癥等疾病的預后相關。大量文獻證明在多種不同血栓栓塞性疾病中均發現MPV值升高，例如心肌梗死和腦梗死患者發現MPV值較正常人升高［4］。但同時研究者對發生過深靜脈血栓的患者進一步研究發現，此類患者惡性腫瘤診斷率明顯升高［5］，因此學者們逐漸認識到血小板活化是疾病惡性進展的重要參數。現階段大量研究關注MPV與惡性腫瘤的聯系，發現惡性腫瘤患者MPV值較正常人顯著升高［6-8］，主要原因是腫瘤導致體積大、年輕、代謝活躍的血小板在循環血液中增加，同時血小板表達更多黏附分子［9］。隨著關于腫瘤導致MPV水平升高的基礎研究逐漸深入，研究者發現惡性腫瘤與MPV之間主要通過系統炎性反應（systemic inflammatory response，SIR）聯系［10］，其中 IL-6 是MPV升高主要相關炎性因子。IL-6引起MPV升高主要機制：IL-6直接刺激骨髓巨核細胞的增殖及分化，或者通過TPO中介作用，促使血液中體積大、年輕、代謝活躍的血小板比例增加，進而MPV增加［11］。但實際臨床工作中，更多關注血小板體積及活性增加是否促進惡性腫瘤細胞轉移及及其機制。相關基礎研究顯示可能機制是腫瘤細胞表面覆蓋較大血小板可以克服循環血液中各種損害因素殺滅，包括免疫系統及機械因素，并且促進腫瘤細胞定植［12］?；谝陨详P于MPV與惡性腫瘤相互作用的大量研究，本研究主要探討MPV對HCC患者行TACE術后療效判斷的潛在臨床價值。

3.2 研究結果分析

本研究結果發現，初次TACE術后MPV值較術前MPV值降低，隨訪過程中，HCC病灶首次發生進展時MPV值較初次術后MPV值升高，結果表明TACE手術后MPV值降低，腫瘤進展時MPV值升高。近年來栗玉龍等［13］研究發現HCC外科手術切除后MPV值較手術前下降，隨訪過程中腫瘤復發時MPV值再次升高，研究結果與本研究十分相似。證明MPV升高是由HCC導致，TACE或外科手術后MPV值較術前降低，HCC病灶進展或復發時MPV再次升高，基于以上規律，MPV可用于監測TACE術后HCC病灶進展情況。

本研究擬探討首次術前MPV能否預測TACE術后腫瘤進展時間。研究結果表明首次術前基線MPV值較高組與MPV較低組相比，高MPV組HCC病灶進展發生率稍高于低MPV組，但隨著時間逐漸延長，兩組腫瘤病灶進展率逐漸持平，考慮主要原因是患者死亡率增加導致。另外本研究發現BCLC分期B、C期、初次術前MPV是HCC TACE術后腫瘤病灶進展的獨立風險預測因素。既往較多研究關注MPV與腫瘤預后的關系，例如侵襲性乳腺癌外科手術前MPV水平較高是術后不良預后的潛在危險因子及獨立預測因素［14］，在不能手術切除的晚期胃癌患者化療后隨訪過程中，發現手術前基線MPV水平較低者轉移發生率較低，同時發現術前MPV值較高，但術后降低者，對化療具有較好反應［15］。有研究回顧性分析發現轉移性結直腸癌患者MPV值較未發生轉移者MPV值更高，MPV值較低患者同樣對化療具有較好反應性［16］。本研究結果與以上研究類似，再次證明MPV較高與腫瘤治療不良預后有一定相關性。有研究發現AFP聯合MPV可以使HCC診斷準確率明顯提高［17］，但是卻證明MPV與HCC有存在一定聯系，進而認為MPV值可能對腫瘤介入手術療效起到預測作用。

3.3 本研究局限性

盡管上述大量研究已經證實MPV與惡性腫瘤存在一定相關性，但關于MPV本身尚存在的一定缺陷，在本研究及日后相關研究都是必須考慮的問題。近年來發現MPV本身受到較多因素影響，導致MPV值與實際真實值存在一定差異性。主要包括以下多個可能影響因素：①個體間生理因素差異，主要包括PLT，年齡，性別。較多研究表明在血小板計數，年齡，性別多種因素影響下，臨床測量的MPV必然會與實際MPV有一定出入［18］。②MPV測量方法未標準化。MPV在電子計數器測量過程中，可能有多個變量影響MPV結果真實性。相關研究證明MPV在實驗中由于實驗因素變化，致MPV值變化，導致MPV偏離真實值［19］。因此關于MPV值對于疾病的診斷及療效預測的研究，必須考慮MPV值測量方法不標準。③患者與正常人之間MPV值變化范圍較小。有研究表明良惡性子宮內膜疾病之間，MPV差異變化確實存在顯著統計學差異［20］，但研究結果發現良性病變的MPV值7.2 fL（1.6～14.9）fL與惡性病變MPV值7.8 fL（6.2～11.3）fL差距較小，而大部分重疊，使得MPV差值診斷惡性腫瘤及預測術后療效價值的可信性及臨床實用性大打折扣。因此使用MPV評價腫瘤療效時，必須充分考慮MPV本身受到較多因素影響。有鑒于此，提高MPV差值變化評價腫瘤介入術后療效的準確性及真實性，仍需要更大量樣本前瞻性研究，并開發出MPV測量標準化儀器。

本研究中MPV評價腫瘤介入術后療效具有較大臨床價值，基于MPV包含于臨床工作中較常見的血常規中，易于獲得且不需要額外花費，尤其是對于基層醫院就診患者無疑更是經濟、方便的血生化指標。

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