糖皮質激素調控胎兒宮內生長發育和出生體重的研究進展

陳書強，王珺，李博

(空軍軍醫大學唐都醫院婦產科生殖醫學中心，西安 710038)

妊娠過程是將脆弱的胎兒置于母體體內，為其提供穩定的溫度、濕度、有效的營養供給，從而盡量的減少外界環境的影響，最大程度保證生殖成功，這是生物界億萬年進化的結果。進一步，母體的激素架起了環境與胎兒的“橋梁”，柔性的協調著環境與胎兒的共存與共生。這其中，最重要的激素便是-糖皮質激素，糖皮質激素來源于腎上腺，會對外界壓力尤其是急性、復雜疾病引起的嚴重應激反應產生自我平衡的適應性變化。而保證糖皮質激素在受到應激反應影響的目標組織中處于理想的劑量或生物活性，則被認為是維持細胞和器官穩定的關鍵因素，一旦糖皮質激素生物活性不足，便會導致嚴重的不良結局甚至死亡[1]。

在哺乳動物和人類妊娠過程中，糖皮質激素來源于母體系統，通過胎盤發揮作用，在胎兒的成熟、發育和存活過程中扮演了重要的角色[2]。但是，當母體暴露于不良的應激環境中或者糖皮質激素在子宮內過量表達時，會對胎兒的生長、發育和存活產生不良影響。在人體中，內源性的糖皮質激素主要以皮質醇的形式存在，當孕婦遇到缺氧、酒精攝入過量、營養不良、哮喘和焦慮等情況時，體內的糖皮質激素會顯著上升。除此之外，在臨床上，當遇到早產、系統性紅斑狼瘡以及妊娠巨吐等情況時，通常會使用合成的糖皮質激素進行治療[3]。越來越多的研究顯示，當母體持續暴露于糖皮質激素的環境中(無論是內源或者合成的激素)時，會影響胎兒的生長發育，導致胎兒宮內生長受限或者出生低體重，而且這種影響會一直持續到成年，在代謝性疾病、心血管疾病以及神經退行性疾病方面具有較高的發病風險[4-6]。基于糖皮質激素在妊娠過程中的重要作用，本文將從糖皮質激素自身的調控表達，以及對胎兒生長發育的調控作用方面展開詳細綜述。

一、糖皮質激素在妊娠過程中的表達調控研究

在正常妊娠過程中，隨著妊娠的進程，母體和胎兒的糖皮質激素均會逐步升高，據報道[7]，胎兒體內糖皮質激素的升高主要與HPA軸的激活密切相關，有利于臨產前胎兒器官尤其是肺的成熟，從而為子宮外的生活做好準備。

除了腎上腺來源，糖皮質激素的水平在胎兒組織內主要受11β-羥基類固醇脫氫酶1型和2型的調控(11β-HSD1和11β-HSD2)[8]。有活性的糖皮質激素(在人類組織中是皮質醇，在嚙齒類動物中是皮質醇酮)，可以被11β-HSD2氧化為非活性狀態，從而降低細胞內的糖皮質激素水平，相反地，11β-HSD1可以使非活性狀態的糖皮質激素重新變為活性狀態[9]。這兩種類型的酶，協調調控著糖皮質激素處于一種相對的穩態。在妊娠過程中，11β-HSD2在胎盤組織中高表達，扮演了胎盤屏障的作用，從而保護胎兒不受到過量糖皮質激素的影響。11β-HSD2在整個妊娠中期都是高表達，而在妊娠晚期則會顯著的急劇下降，這種表達模式與糖皮質激素的變化正好相反，也更進一步印證了其對糖皮質激素的滅活作用[10]。

考慮到糖皮質激素可以調控整個基因組20%的基因表達，因此，其調控下游細胞反應和分子生物學事件必然受到多重機制的保障[11]。確實有文獻報道，糖皮質激素結合球蛋白的濃度在母體與胎兒循環中的差異性分布，提示糖皮質激素的受體也許在調控中扮演了一定的角色[12]。糖皮質激素受體是核受體轉錄因子超家族的一員，它在多種細胞中都有表達。該受體有多種亞型，其亞型表達不僅依賴于糖皮質激素的亞型和劑量的反饋調節，而且還與組織特異性以及性別依賴的蛋白表達密切相關。除此之外，糖皮質激素結合蛋白的結合力也以組織特異性的方式差異性的表達，從而精細化的調控著糖皮質激素的活性[13]。總之，在妊娠過程中，糖皮質激素對胎兒的生長發育起到了重要的調控作用，而妊娠期糖皮質激素過度暴露所致的早產以及低出生體重等現象，必然是多種因素綜合作用的結果。

二、糖皮質激素通過調控胎盤功能影響胎兒宮內生長發育和出生體重

糖皮質激素(GC)是由腎上腺皮質分泌的一種脂溶性類固醇激素。研究表明，生理劑量的糖皮質激素對母體和胎兒都起著極其重要的作用，不僅調控胎盤激素的合成和釋放，還促進胎兒器官的成熟和分化，參與分娩的啟動與維持[9]。但妊娠期胎兒暴露于過量糖皮質激素環境，則會導致新生兒出生體重降低[14-15]，個體成年后心血管疾病、糖尿病、肥胖等代謝疾病的風險顯著增加[8，16]。流行病學調查發現，妊娠期接受糖皮質激素治療會顯著降低胎兒出生體重[9]。因此，糖皮質激素是胎兒宮內生長發育的“雙刃劍”，而妊娠期高糖皮質激素暴露作為一種負性子宮內環境，是導致新生兒低出生體重及成年后代謝性疾病增加的重要誘因。

大量證據表明，胎兒宮內發育期間高濃度糖皮質激素暴露導致的胎兒出生體重降低，與胎盤血管生成水平降低及營養轉運體表達水平下調相關[17-18]。研究發現，過量的糖皮質激素會抑制小鼠胎盤血管生成[18]。有綜述報道，妊娠期過度暴露于糖皮質激素導致胎盤葡萄糖轉運體GLUT1和GLUT3，A型及L型氨基酸轉運體的表達水平及活性顯著下調[16]。過量的糖皮質激素暴露可引起胎盤中AKT磷酸化水平下降，抑制mTOR磷酸化激活，導致VEGF，VEGFR、PLGF表達顯著下調，胎盤血管生成水平下降[18]。通過胎盤超微結構研究分析發現：高濃度糖皮質激素致人胎盤屏障增厚，絨毛血管密度下降，血管形態明顯異常，限制了營養物質的跨胎盤運輸[19]。分子層面研究顯示，過量糖皮質激素會導致人胎盤中抗血管生成因子sFlt-1表達上升，胎盤血管生成因子VEGF和胎盤生長因子PLGF表達下調[20]。而不同的動物模型研究同樣發現：高濃度糖皮質激素還會導致牛胎盤的血管密度顯著降低[20]；導致山羊胎盤血管數量減少且管腔狹窄，血管生成嚴重受損[21]；導致小鼠胎盤血管生成異常，且胎盤葡萄糖轉運體(GLUT3)和氨基酸轉運體(SNAT2和SNAT4)表達水平顯著下調[22]。

但是，越來越多的研究認為，針對外界不良的應激反應，胎兒有可能會自己通過信號通路與胎盤“對話”，激活相關生長因子，調控胎兒自身的生長發育。比如，以低蛋白飼養構建的母體營養不良的小鼠模型，胎鼠的HPA軸提前激活，通過降低胎盤和胎兒重量，盡量降低母體營養不良的負面影響[23]。在人類，胎兒會通過信號通路與胎盤聯系，增加胎盤CRH，促進葡萄糖代謝，從而滿足胎兒代謝增加的需求。進一步的工作應該深入研究胎兒、胎盤以及母體之間的交互聯系，尤其是關于胎兒對其自身生長的調控。

三、糖皮質激素的過量暴露易導致胚胎源性的成年疾病

我們已經知道低出生體重與HPA軸的激活密切相關[16]，那么高濃度糖皮質激素暴露的胎兒，成年后將在哪些方面容易受到影響呢？庫欣綜合征，又稱皮質醇增多癥，這類患者通常伴隨有心血管疾病和代謝性綜合征的高風險，包括向心性肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、血脂異常以及情緒失控等。有研究顯示[24]，當使用過量的糖皮質激素時，患者會產生肥胖、不良代謝形式、情緒低落、焦慮增加和認知能力受損等癥狀。因此，當HPA軸的活性發生改變時，也會出現類似的結局，妊娠早期的環境應激便是上述綜合征的致病因素之一。

1.心血管代謝綜合征：糖皮質激素會增加胰島素抵抗以及抑制胰島β細胞分泌胰島素，從而引發高血糖癥[25]。而胰島素抵抗又會在糖皮質激素誘導的肥胖和肝部脂肪聚集的情況下進一步惡化。有研究顯示，這主要是因為脂肪組織部分可以局部再生皮質醇，從而進一步放大糖皮質激素的負面效應[26]。糖皮質激素也會造成血脂異常、高血壓和血管收縮，從而增加了人們罹患心肌梗死、中風和心力衰竭等疾病的風險。有證據表明，有早產風險的孕婦使用大量糖皮質激素后，子代會在14歲時血壓較高[27]，30歲時胰島素水平較高[28]。內源糖皮質激素暴露的增加主要是通過降低胎盤中11β-HSD2的活性實現的，檢測出的臍帶血皮質醇含量與孩子三歲時的血壓成正比[29]。而且妊娠期母體糖皮質激素的水平與子代5歲時的體脂分布密切相關，結果是女孩的脂含量更高而男孩則相對較低，這提示我們也許糖皮質激素的影響還與子代性別密切相關[30]。Krishnaveni等[31]學者認為，糖皮質激素的負面作用還體現在2型糖尿病的風險增加，結果顯示，晨起空腹皮質醇水平與心血管疾病的發生密切相關，而且進一步證實了環境應激造成的糖皮質激素的響應性升高，對后期心血管疾病發生具有很強的預測作用。多項研究以人們的出生體重記錄為研究材料，發現，皮質醇水平的增高可以刺激腎上腺ACTH的響應性增加(提示HPA軸的激活)，與出生低體重正相關，而且增加了成年性代謝疾病發病的高風險[32-34]。綜上所述，以上研究都在印證著一個假說，即胎兒在宮內受到高劑量糖皮質激素的暴露，會導致胚胎源性的成年代謝性疾病的發病風險顯著增高。

2.腦部失調綜合征：發育中的大腦對糖皮質激素是極其敏感的，人類大腦的發育始于妊娠早期，而神經發育相關的關鍵基因的表達，從胚胎期、胎兒期一直持續到嬰兒期[35]。胎兒在子宮內過度暴露于腎上腺糖皮質激素(外源)的環境中，通常會導致早產，數據顯示，糖皮質激素的暴露水平與出生時胎兒頭圍降低以及青春期注意力下降等密切相關[36]，從而提示我們，子宮內發育中的大腦對過量糖皮質激素的暴露極其敏感。內源性的糖皮質激素暴露也對大腦發育有負面影響，一項納入了125個小孩的研究顯示[37]，在孕17.2周時檢測羊水中皮質醇含量，發現，皮質醇水平高的小孩，在17個月大時，出現了認知發育受損的狀況。進一步，這些孩子在8歲大時，會表現出語言、空間思維和記憶力下降等等。另有一項研究表明[38]，在妊娠早期母體(強調不是妊娠晚期)中檢測出較高的皮質醇水平，出生的女孩在7歲時，MRI檢查出其右側扁桃體體積較對照組增大了6.4%，而男孩則沒有這一癥狀。我們知道，扁桃體在情緒和記憶發展方面非常重要，可以調控包括恐懼、沮喪、焦慮等多種情緒。雖然有很多研究確認出生低體重與認知功能受損密切相關，但是令人吃驚的是，目前很少有研究能夠明確確認皮質醇在其中是否扮演關鍵的調節作用，這主要可能是因為實驗設計中缺乏年齡匹配的隊列研究對象，以及沒有合適的或者客觀的方法來評估認知功能受損等指標。少數的確定性的研究顯示，在1 958人的隊列研究中，45歲時檢查出了較高的皮質醇水平，在50歲時則表現出了語言能力和記憶力的下降[39]。在另一項大型研究中，入選了1 060名老年男性和罹患2型糖尿病的婦女，結果顯示，晨起空腹皮質醇水平高的人群，一般認知能力顯著下降，而且在字母順序測試(記憶力測試)和數字符號測試中成績也顯著變差[40]，而且還第一次證明認知水平會隨著年齡顯著下降，甚至可以作為老年癡呆癥的早期預測指標。高皮質醇水平的人群在認知功能的其它領域包括精神障礙、非語言記憶、即時和延時記憶等方面也表現較差。如果將來的實驗真的能夠證明皮質醇水平與認知功能的因果關系，即年齡相關的認知水平下降是高水平的皮質醇導致的，那么，我們就可以將其作為臨床治療靶點，通過降低皮質醇水平來改善認知功能。令人驚喜的是，在一項小型的、隨機對照、雙盲的臨床研究中，給實驗組人群服用了一種11β-HSD1(該酶可以使無活性的皮質醇獲得再生)的抑制劑，結果4個星期后，有10位老者(年齡在55～78之間)的語言流暢性得到改善，服用6個星期后，12個罹患2型糖尿病的患者非文字記憶力得到改善[41]。這些研究，給我們帶來了很多的啟示，也許在臨床上可將糖皮質激素作為治療靶點，通過降低糖皮質激素水平來改善隨年齡增加的認知功能下降。

四、結束語

在妊娠過程中，如果孕婦在外界應激作用(如營養不良、長期的壓力、慢性疾病等)的長期刺激下，或者因某些疾病需要大量服用外源的糖皮質激素治療等情況下，其體內的糖皮質激素水平會顯著升高，過量的糖皮質激素會直接導致胎盤血管生成和營養轉運功能異常，從而進一步影響了宮內胎兒的生長發育，這種影響將會導致一種胚胎源性的成年性疾病(高血壓、心血管疾病、認知功能受損等)綜合征，具體的調控機制尚未完全闡明，但是糖皮質激素將很有可能成為這類胎源性疾病的臨床治療靶點，有很好的科研價值和臨床應用前景。