美羅華聯合CHOP方案治療EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的短期隨訪研究

蔡崗麗

[摘要] 目的 評價美羅華聯合CHOP方案（環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+強的松）治療EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的效果，并進行短期隨訪。 方法 選取我院2015年3月～2017年1月收治的120例EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者為本次研究對象，按照治療方式不同分為對照組（60例，CHOP方案）與觀察組（60例，美羅華+CHOP方案），對比兩組療效、生存率、無進展生存率、不良反應。 結果 觀察組臨床治療總有效率為91.67%（55/60），遠高于對照組的75.00%（45/60），數據組間對比差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組生存率96.67%（58/60），對照組生存率91.67%（55/60），數據組間對比差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組無進展生存率60.00%（36/60），對照組無進展生存率41.67%（25/60），數據組間對比差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組在治療過程中未出現惡心嘔吐、發熱毒副反應，與對照組對比，差異有統計學意義（P<0.05），其余毒副反應數據組間對比差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 美羅華+CHOP方案治療EBV陽性DLBCL患者能夠有效提升其臨床效果與無進展生存率，且降低惡心嘔吐、發熱毒副反應，其余毒副反應與CHOP方案無明顯差異，可臨床應用與推廣。

[關鍵詞] 美羅華；彌漫大B細胞；淋巴瘤；化學治療

[中圖分類號] R733.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）05-0013-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of rituximab combined with CHOP regimen（cyclophosphamide+epirubicin+vincristine+prednisone） in the treatment of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma and to conduct short-term follow-up. Methods 120 patients with EBV-positive diffuse large B cell lymphoma who were treated in our hospital from March 2015 to January 2017 were selected as the study subjects and divided into control group（n=60， CHOP regimen） and observation group（n=60， rituximab+CHOP regimen）， according to different treatment methods. The curative effect， survival rate， progression-free survival rate and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of clinical treatment in observation group was 91.67%（55/60）， which was much higher than that in control group（75.00%， 45/60）. There was significant difference between two groups（P<0.05）. The survival rate of the observation group and the control group was 96.67%（58/60） and 91.67%（55/60）， respectively， and there was no significant difference in the data between the two groups（P>0.05）. The progressive-free survival rate was 60.00%（36/60） in the observation group and 41.67%（25/60） in the control group， and the difference was significant between the two groups （P<0.05）. Adverse reactions： The nausea and vomiting， fever toxic did not occur in the observation group in the course of treatment， and there was significant difference in the corresponding data sets between the observation group and the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the remaining data between the two groups（P>0.05）. Conclusion The rituximab combined with CHOP regimen in patients with EBV-positive DLBCL can effectively improve the clinical effect and progression-free survival rate， and reduce the side effects such as nausea and vomiting， fever， which has no significant difference compared with CHOP regimen in remaining toxic side effects and can be applied and promoted in clinical.

[Key words] Rituximab； Diffuse large B cells； Lymphoma； Chemotherapy

彌漫大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種發病率較高的非霍奇金淋巴瘤（Non-hodgkin's lymphoma，NHL）[1]，其發病率占30%～40%，其生物學行為屬侵襲性，但部分病例可采取針對性措施達到治愈的效果。目前CHOP方案為DLBCL治療的常規根治性方案[2]，但其臨床治愈率較低，為30%～40%左右。在淋巴造血組織腫瘤中，EB病毒（EBV）主要與NHL、Burkitt淋巴瘤發病密切相關[3，4]。美羅華又稱為利妥昔單抗（Rituximab），為CD20單克隆抗體，在近些年的臨床研究中，針對NHL有較好臨床效果，在20世紀初NCCN治療指南已將CHOP方案作為DLBCL一線標準治療方案。本次研究針對我院收治的120例EBV陽性DLBCL患者采用美羅華+CHOP治療，取得肯定結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對象選取2015年3月～2017年1月我院收治的120例EBV陽性DLBCL患者。按照治療方式不同分為對照組（60例）與觀察組（60例）。兩組患者基線資料：對照組：男41例，女19例；年齡23～81歲，平均（54.3±2.6）歲；首次就診臨床病理分期（Ann Arbor分期）Ⅲ期36例，Ⅳ期24例；國際預后指數（International prognostic index，IPI）中高危32例，高危28例；合并B癥狀（半年內無明顯原因發熱、盜汗、體重減輕>10%）24例；有巨大腫物（淋巴結直徑>10 cm）3例；有骨髓侵犯5例。觀察組：男38例，女22例；年齡20～80歲，平均（53.7±2.9）歲；Ann Arbor分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期23例；IPI：中高危36例，高危24例；合并B癥狀（半年內無明顯原因發熱、盜汗、體重減輕>10%）27例；有巨大腫物（淋巴結直徑>10 cm）3例；有骨髓侵犯6例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理組織學檢驗確診為DLBCL，且免疫組化為EBV陽性；②預計生存期≥3個月；③本次研究前未參與其他化療方案；④無異體蛋白過敏史；⑤身體綜合情況耐受本次治療方案；⑥非妊娠期、哺乳期；⑦存在可測量的進展性病變。

排除標準：①腫瘤細胞已侵犯中樞神經系統；②患者合并其他惡性腫瘤，合并主要臟器嚴重器質性病變；③處妊娠期、哺乳期；④依從性差、無法取得研究數據患者，研究途中自動脫落患者。

本次研究開始前均由責任護士與患者及患者家屬進行一對一交流，告知其本次研究目的、方法、預期結果、意義，告知患者可以自愿選擇參與本次研究，不選擇或中途退出其自身疾病診療不受任何影響并給予患者及家屬考慮時間24 h。本次研究申請我院醫學倫理委員會開展，獲批準。120例患者均為知情條件下自愿參與，且簽署知情同意書。

1.3 方法

對照組采用CHOP方案：環磷酰胺（批準文號：國藥準字H20023036，生產企業：江蘇盛迪醫藥有限公司）750 mg/m2，首日；表阿霉素（批準文號：注冊證號X19990296，生產企業：Antibioticos S.P.A.）50 mg/m2，首日；長春新堿（批準文號：國藥準字H20084628，生產企業：海南長春花藥業有限公司）1.4 mg/m2，首日（最大劑量為2 mg）；強的松（批準文號：國藥準字H12020201，生產企業：天津天藥藥業股份有限公司）100 mg/d，d1～5。治療過程中給予常規止吐、保護胃黏膜、保肝等支持治療，患者每周檢查1次血常規、肝腎功能，出現嚴重異常給予細胞刺激因子支持治療。患者檢查出現Ⅳ度中性粒細胞減少且持續至第2周期則給予環磷酰胺、表阿霉素劑量減少20%～50%。3周為1個周期，合計治療8個周期。

觀察組采用美羅華+CHOP方案，在開始CHOP方案前一日給予美羅華（批準文號：注冊證號S20120005，生產企業：Roche Diagnostics GmbH）375 mg/m2。在使用美羅華之前30 min給予苯海拉明20 mg肌注+地塞米松5 mg靜推，可以有效防治過敏反應。在使用美羅華的過程中如果患者出現發熱、心率加快或者其他嚴重副作用可以降低輸注速度或停止一段時間后繼續降低輸注速度。CHOP方案同對照組。

1.4 觀察指標及療效判定標準

比較兩組患者療效：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進展（PD）以及治療總有效率（RR）、生存率、無進展生存率、不良反應。

療效判定標準：療效判定標準根據RECTIST評價標準[5]進行評判：CR：腫瘤完全消失，維持時間>4周；PR：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積降低>50%，維持時間>4周；NC：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積降低<50%或增大<25%，未出現新病灶；PD：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積增大≥25%或出現新病灶。RR=CR+PR。無進展時間：自治療開始至疾病進展時間。不良反應：自治療開始至隨訪結束/對象死亡所發生不良反應，發生則記錄。本次研究自治療開始至結束后3個月為隨訪時間。

1.5 統計學分析

本次研究所得數據采用雙盲法進行錄入與校對，雙人雙次錄入，并對數據進行抽檢，抽檢合格率為95%以上則認為數據有效。有效數據采用SPSS13.0軟件進行分析，計數資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者均全部完成本次研究，中途無脫落；所有患者均于出院前進行健康宣導并告知需完成有效隨訪，全部患者均獲得有效隨訪。

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率（RR）明顯高于對照組，兩組數據比較差異有統計學意義（χ2=6.0000，P<0.05），見表1。

2.2 兩組生存率及無進展生存率比較

兩組患者自治療開始至隨訪結束，觀察組出現2例死亡病例，生存率96.67%（58/60），對照組出現5例死亡病例，生存率91.67%（55/60），差異無統計學意義（χ2=1.3654，P>0.05）；觀察組無進展生存率60.00%（36/60），對照組無進展生存率41.67%（25/60），差異有統計學意義（χ2=4.0345，P<0.05）。

2.3 兩組患者不良反應情況比較

觀察組在治療過程中未出現惡心嘔吐、發熱等毒副反應，2例患者在滴注過程中出現心悸、胸悶，考慮與滴注速度過快有關，降低滴注速度50%后癥狀逐漸消失，未采取其他輔助治療措施。其余不良反應見表2。

3 討論

WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中將DLBCL定義為彌漫增生的大B細胞惡性腫瘤[6]。其主要為大B淋巴樣細胞組成的腫瘤，以彌漫性模式進行生長，按組織形態與部位可以將其分為四型：①非特殊型。在形態學上包括：中心母細胞型、間變型、免疫母細胞型與罕見的形態學變異型；②其他亞型。EBV陽性、具有T細胞/組織細胞、原發性中樞神經系統；③其他大B細胞淋巴瘤。主要包括縱膈大B細胞淋巴瘤、炎癥相關DLBCL、血管內大B細胞淋巴瘤；④交界型DLBCL。主要包括介于DLBCL與Burkitt之間、DLBCL與經典霍奇金淋巴瘤之間不能以目前分類標準進行分類的B細胞淋巴瘤。EBV是由Epstein與Barr在非洲兒童Burkitt淋巴瘤組織中分離出來的一種嗜淋巴細胞γ-DNA皰疹病毒[7]，其發病機制主要為通過與人體組織中的B淋巴細胞膜上的C3d受體進行結合而感染B細胞[8]。目前臨床研究認為[9]，DLBCL發病主要人群為年齡較高人群，DLBCL的發生與病毒感染、免疫缺陷等影響因素相關，潛伏免疫缺陷是其中的一個重要危險因素。何深[10]對91例彌漫性大B細胞淋巴瘤與EB病毒的關系進行研究，得出結論：DLBCL的發生、發展與EBV感染有相關性，且陰性表達率高于陽性，兩者差異具有統計學意義（P<0.05），說明EBV陽性DLBCL在臨床中的研究具有十分重要的價值。

程波等[11]對1例老年性EBV陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤病例進行研究發現，患者的B癥狀與高齡（>70歲）會導致預后欠佳。本次研究中出現B癥狀合計51例，但因為研究隨訪時間較短并未就B癥狀與高齡與患者預后進行深入研究。本次研究中對EBV陽性DLBCL患者采取CHOP治療與美羅華+CHOP方案治療，結果發現采取聯合治療的觀察組臨床治療總有效率為91.67%，遠高于對照組的75.00%。美羅華是由高純度鼠源性的可變區與人源性的穩定區共同構成的嵌合體，其能夠特異性地與CD20抗原進行結合，從而溶解腫瘤細胞，并對腫瘤細胞的增殖產生抑制效果，從而促使腫瘤細胞的凋亡。美羅華抗腫瘤機制考慮有以下幾個方面：①美羅華的Fc片段能夠與巨噬細胞、T細胞、NK細胞進行結合，對效應細胞失訪具有細胞毒性的穿孔素與顆粒酶進行有機結合，對抗體依賴的細胞毒作用進行介導。②美羅華能夠與補體的C1q進行結合，讓補體蛋白固定于抗體包裹的腫瘤細胞表面，從而對抗體依賴的細胞毒性作用進行介導。③特異性與CD20抗原進行結合，促使腫瘤細胞的凋亡。④美羅華中的人Fc受體具有多態性，在治療過程中會激活腫瘤細胞耐藥性并對其產生改善作用。

國外研究報道中指出[12]，美羅華+CHOP方案不僅對老年患者有效，亦對年輕DLBCL患者有效。在2010年國外的一項研究報道中[13]，其對DLBCL患者進行為期10年的隨訪，結果數據表明，其中399例高齡（60～80歲）DLBCL患者分為CHOP與美羅華+CHOP方案治療，其10年無進展生存率分別為美羅華+CHOP組36.5%與CHOP組20.0%，總體生存率美羅華+CHOP組43.5%與CHOP組27.6%，且兩種方案毒副反應比較無明顯差異。這一研究結果更加肯定了美羅華的臨床應用價值[14]，特別是對高齡患者的積極治療意義。目前國內尚未發現對EBV陽性DLBCL患者采用美羅華+CHOP治療長達10年的隨訪報道。本次研究對EBV陽性DLBCL患者采用美羅華+CHOP治療其觀察組生存率96.67%，對照組生存率91.67%（55/60），數據比較無統計學意義（P=0.2426），可能與本次研究隨訪時間較短有關。本次研究結果發現觀察組無進展生存率60.00%，對照組無進展生存率41.67%，數據比較差異有統計學意義（P=0.0446），提示美羅華+CHOP不但能夠對遠期無進展生存率進行提升，對近期無進展生存率也能起到有效提升效果。本次研究結果：觀察組在治療過程中未出現惡心嘔吐、發熱等毒副反應，2例患者在滴注過程中出現心悸、胸悶，考慮與滴注速度過快有關[15，16]，降低滴注速度50%后癥狀逐漸消失；而對照組18例惡心嘔吐、3例發熱，與本院美羅華應用之前30 min給予苯海拉明20 mg肌注+地塞米松5 mg靜推處理措施有關[17]。苯海拉明為抗組胺藥，具有抗組織胺H1受體作用，對中樞神經有較強抑制作用[18，19]；地塞米松具有免疫抑制作用[20，21]，對細胞介導的免疫反應進行抑制或防止，兩種藥物聯用可以有效防治過敏反應。

本次研究因研究時間有限且選取樣本量較小，無法對美羅華+CHOP治療EBV陽性DLBCL患者進行長期隨訪，后期可對其遠期療效及CR患者繼續采用美羅華治療是否能夠提高其遠期生存率進行深入大規模研究。

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（收稿日期：2017-11-03）