脊髓小腦性共濟失調3型一家系報道

鄭培兵　呂占云　王玉忠　劉延濤　武喆　馮勛剛

脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia, SCA)是遺傳性共濟失調的常見類型，臨床表現為小腦共濟失調癥狀：步態不穩、構音障礙、吞咽困難、動作不平衡等，其病理學特征主要為小腦、脊髓、腦干萎縮，組織學表現為有髓神經元的丟失等[1-2]。根據染色體、基因位點及編碼產物的不同，SCA有SCA1～SCA40和DRPLA等亞型，其中SCA3是最常見的亞型，是由定位于14q32.12的ATXN3基因突變引起的[3]。由于SCA各亞型之間臨床癥狀相互重疊，在不同家系甚至同一家系中的不同患者均可出現不同的臨床癥狀，明確SCA患者臨床異質性的原因及其特點對于該病的臨床診治具有重要意義。本研究對一經基因檢測明確診斷的SCA3型家系進行報道，并結合文獻分析該家系中的臨床異質性。

1　資料與方法

1.1研究對象該家系為2016年6月濟寧醫學院附屬醫院神經內科病房所收集, 來自山東省濟寧市，漢族。調查該家系共6人，其中男3人，女3人，繪制家系圖譜(圖1)。

圖1　脊髓小腦性共濟失調家系系譜

1.2基因檢測經濟寧醫學院附屬醫院理委員會批準，取得家系成員同意并簽署《基因檢測知情同意書》，未成年人尊重其監護人意見，抽取患者及其家系部分成員外周靜脈血(EDTA抗凝)送北京康旭醫學檢驗所，采用PCR-STR分析法檢測ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP基因，并讀取CAG三核苷酸重復數。

1.3臨床癥狀、體征

先癥者，男，漢族，28歲，5年前首次出現行走不穩，下肢無力，2年前下肢無力加重，無跌倒及吟詩性語言。詢問病史該患者有大量飲酒史，就診時已戒酒1年。神經系統檢查：神智清楚，構音正常，雙向水平性誘發性眼震，伸舌居中無纖顫。四肢肌力、肌張力正常，雙側巴氏征未引出，腹壁反射減低，膝反射及跟腱反射活躍，深淺感覺未見異常，閉目難立征陽性，呈寬基底步態。顱腦MRI提示小腦腦溝裂增寬加深，存在小腦萎縮征象；腰椎MRI未見明顯異常。神經傳導速度檢查：運動支可見受檢神經波幅及傳導速度未見明顯異常；感覺支可見雙側脛神經波幅降低，余未見明顯異常；肌電圖可見輕收縮左第一骨間肌時波幅增高，余未見明顯異常。家系其他成員(患者的55歲父親、55歲母親、28歲妻子、6歲女兒及4歲兒子)均無臨床癥狀。

1.4SCA部分亞型致病基因的CAG重復數檢測

抽取患者及其家系部分成員外周靜脈血(EDTA抗凝)送北京康旭醫學檢驗所，采用PCR-STR分析法檢測ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP基因的CAG重復數如下：患者SCA3型致病基因(ATXN3)的CAG重復數為79次，正常人12～44次，超出正常范圍，患者SCA1，2，6，7,8,12，17型致病基因(ATXN1、ATXN2、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP)的CAG重復數均在正常范圍；患者的父親、母親、女兒、兒子ATXN3基因的CAG重復數分別為65、29、73、71次，除其母親外均超過正常范圍[4](表1，圖2)。

3　討　論

脊髓小腦性共濟失調3型(SCA3)又稱馬查多-約瑟夫病(MJD)，是我國最常見的SCA亞型，其中發病人群中漢族占比高于40%[5]。根據不同的發病年齡、伴隨癥狀和病程分為5種亞型[6]：Ⅰ型發病最早，平均發病年齡25歲，臨床癥狀最為嚴重，可表現為肌肉痙攣、運動遲緩和共濟失調；Ⅱ型是最常見的類型，中青年發病，主要表現為進行性加重的共濟失調和上運動神經元損害癥狀(腱反射亢進、眼肌痙攣)；Ⅲ型平均發病年齡50歲左右，一般伴有嚴重的周圍神經病變(肌萎縮、腱反射降低)；Ⅳ型較少見，發病晚，以帕金森綜合癥候群為主要特征，伴輕度的小腦功能缺失、末梢型感覺障礙及肌肉萎縮；Ⅴ型表現為痙攣性截癱卻不伴有小腦共濟失調，主要見于日本報道的SCA3患者。本研究報道的先癥者青年時發病，臨床主要以行走不穩伴進行性下肢無力為特征，并伴有膝反射及腱反射亢進，屬于SCA3Ⅱ型。根據以往文獻報道，SCA3患者MRI檢查通常可見小腦、腦干的不同程度萎縮[7]，本研究報道的先癥者頭顱MRI檢查示小腦腦溝裂增寬加深，存在小腦萎縮征象。De Oliveira等曾報道MRI圖像可見SCA3患者的尾狀核、丘腦和豆狀核的組織紋理和正常人不同，并推測MRI圖像紋理分析可成為檢測SCA3患者腦組織損傷的重要影像學方法[8]。本研究認為，隨著影像學技術的廣泛應用以及臨床資料的不斷報道，MRI影像檢查有待成為臨床上SCA3診斷的一大助手。除此外，本研究還收集了先癥者的生化檢查資料，貧血三項：維生素B12 174 pg/ml，葉酸3.0 ng/ml，鐵蛋白189.61 ng/ml；血細胞分析、凝血常規、電解質、肝腎功、心肌酶、血脂、血糖均無明顯異常，排除代謝性腦病。

表1　采用PCR-STR分析法檢測CAG重復數

圖2　基因檢測左、右峰值代表片段大小，單位為bp

SCA具有高度的臨床異質性且分型較多，尤其是SCA3型又可分為5種小亞型，根據臨床癥狀、影像學檢查及生化檢測難以確定家系具體亞型，基因檢測是其診斷的金標準。SCA3是由ATXN3編碼谷氨酰胺的CAG發生重復突變引起的常染色體顯性遺傳病，該致病基因含有11個外顯子，其中10號外顯子存在CAG重復序列，編碼產生多聚谷氨酰胺引起蛋白錯誤折疊，在神經系統中形成泛素陽性核內包涵體，這些核內包涵體損傷神經細胞內蛋白酶亞基或其它轉錄因子如TATA盒子結合蛋白(TBP基因編碼蛋白)而產生細胞毒性作用[9-10]。正常人CAG重復數12～44次，目前尚未闡明CAG重復數具體高于多少時致病，但多數文獻報道CAG重復數>60次才會致病，在我國被報道的SCA3型患者中CAG重復數最少為51次[11]。有研究認為CAG重復數與臨床癥狀之間存在相關關系[12]：眼球突出、椎體束征與高CAG重復數(>80次)相關，肌萎縮、肌張力異常出現在CAG重復數<80次的患者的頻率較高，而共濟失調、眼球震顫、進行性眼肌麻痹與CAG重復數多少無關。本研究報道的先癥者基因檢測CAG重復數79次，臨床表現為行走不穩、進行性下肢無力、水平性誘發眼震、肌張力正常、無肌肉萎縮，基因檢測患者的父親、女兒、兒子的CAG重復數分別為65、73、71次，無臨床癥狀，本研究未發現CAG重復數與臨床之間的關系。目前，廣泛被認可的是CAG重復數與發病年齡呈負相關[13]：重復數越高，發病年齡越小(5～73歲均可發病，平均發病年齡為37.4歲)。但本研究報道的SCA3家系除先癥者外均未發病，未發現這一遺傳早現現象。SCA3型患者的這種臨床異質性，目前機制尚不清楚，本研究猜測有以下因素：第一，SCA3患者多在成年發病，平均發病年齡(37.4±14.1)歲，本研究家系中患者女兒6歲、兒子4歲，雖有CAG異常擴增>60次，但有可能未到發病年齡；第二，CAG重復數是影響SCA3患者發病年齡的主要因素，并不是唯一因素，環境、性別、CAG重復數是否純合均可影響SCA3患者的發病年齡；第三，細胞核內包涵體的產生是SCA3的主要發病機制，它除了含有異常的ATXN3編碼蛋白之外還含有泛素、轉錄因子、蛋白降解分子和正常的ATXN3蛋白[14]，說明這些異常聚集物的產生會影響細胞內很多生理通路，這些生理通路的損害又會導致不同的臨床癥狀，從而存在SCA3患者間的臨床異質性；第四，核內包涵體也存在于正常的神經元內，有研究認為細胞核內包涵體有保護細胞不受擴增的多聚谷氨酰胺損害的作用[15]，核內包涵體的生成與神經細胞死亡沒有必然聯系，由此推測存在另一機制導致SCA3患者發病；第五，不同蛋白質存在多聚谷氨酰胺殘基數致病性的不同閾值，當到達一個更高的閾值后蛋白便獲得不同的構象而致病，不同機體所需的閾值不同，形成的構象也有差異，從而在臨床上的表現不同。

SCA3的臨床癥狀極為復雜，其臨床癥狀在不同家系、不同患者間具有差異性，本研究主要是針對一SCA3家系的CAG重復數與其對應的臨床癥狀間的差異性展開討論，旨在為后續的SCA3的臨床診治和機制研究提供思路。

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