早發型與晚發型帕金森病震顫特征比較

柳竹，馮濤，王雪梅，王展，楊雅琴，馬惠姿

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心神經變性病科，北京市100050

帕金森病存在明顯臨床異質性，如發病年齡、疾病進展速度、運動障礙的程度和類型等，因此可以分為不同亞型。1987年Quinn等首先提出發病年齡在21～40歲典型特發性帕金森病為青年型帕金森病；發病年齡＜21歲的稱為少年型帕金森病。近來多數文獻將起病年齡20～50歲稱為早發型帕金森病(young onset Parkinson's disease,YOPD)，起病年齡＞50歲稱為晚發型帕金森病(late onset Parkinson's disease,LOPD)[1-2]。既往研究認為，YOPD與LOPD不同，YOPD對抗帕金森病藥物，特別是左旋多巴治療反應良好，疾病進展緩慢(平均可達20年以上)[3]，認知功能保留較好，但出現各種運動并發癥的概率極高(92%)，有70%YOPD出現異動[4]。也有報道稱，YOPD出現的震顫多為姿勢性或不規律性，而非帕金森病特有的靜止性震顫[5]。本研究探討YOPD與LOPD患者的震顫部位、震顫方式、靜止性震顫和姿勢性震顫頻率、振幅和震顫形式的異同，以及急性左旋多巴沖擊試驗改善率的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續觀察2017年3月至9月本院神經內科住院的帕金森病患者70例，患者至少具有一側上肢靜止性或姿勢性震顫，根據國際帕金森病和運動障礙學會(International Parkinson and Movement Disorder Society,MDS)2015年帕金森病臨床診斷標準[6-7]符合臨床確診帕金森病，排除繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加征或多巴反應肌張力障礙。

將發病年齡≤50歲的患者納入YOPD組，＞50歲納入LOPD組。

本研究已通過首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會審核。

1.2 評價方法

詳細記錄臨床信息并填寫調查問卷，內容包括性別、發病年齡、病程、現使用藥物情況等。所有研究對象均由2名運動障礙?？漆t生測評Hoehn-Yahr分期、運動障礙疾病協會修訂統一帕金森病評定量表(Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)及急性左旋多巴沖擊試驗，并由經過培訓的?？漆t師行震顫分析。

1.2.1 運動障礙

采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分(運動功能)。疾病嚴重程度依據Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表，將疾病分為5期，均在關期進行測量。

1.2.2 急性左旋多巴沖擊試驗

患者經心電圖、肝腎功能、皮膚檢查、眼壓測定等排除禁忌癥，簽署知情同意書后，行該診斷試驗。試驗前12 h停服左旋多巴、復方多巴及其他抗帕金森病藥物，試驗前72 h停服多巴胺能受體激動劑。采用階梯式給藥方法予左旋多巴/芐絲肼(美多芭，上海羅氏制藥公司)，劑量依次為50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg；如果小劑量即可達30%治療有效率，則不再進行下一劑量，否則逐漸增加劑量，直至1片(200/50 mg)。晨起空腹服藥，服藥前予多潘立酮10 mg以減輕胃腸道不良反應。由2名未參加患者篩選的神經科醫生進行評定，采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分評價服藥前及服藥后1 h、2 h和3 h臨床改善率，計算最大改善率：

在試驗過程中監測心率、血壓等，記錄不良反應。

1.2.3 震顫分析

應用Nicolet EDX十導聯肌電圖儀，包括4對肌電圖表面電極和2個壓阻加速計。肌電圖放大器靈敏度100 μV/100 ms，低頻濾波10.0 Hz，高頻濾波1000.0 Hz。壓阻加速計靈敏度2.2 mV/g，低頻濾波0.5 Hz，高頻濾波30.0 Hz。

將4對表面電極的記錄電極分別放置在患者雙側尺側腕屈肌和尺側腕伸肌肌腹上，參考電極放置在相應的肌腱上，2個加速計分別放置在雙側手背第3掌骨遠端距掌指關節2 cm。采集患者3種狀態下的數據。①靜止狀態：患者舒適地坐在有扶手的靠背椅上，雙側前臂和雙手完全放松置于扶手上。②姿勢狀態：患者坐在靠背椅上，雙手前平舉，手腕伸直。③患者坐在靠背椅上，雙手分別緊握質量1000 g重物，雙前臂側平舉。每種狀態記錄30 s。采用震顫分析軟件TRAS系統對震顫進行數據分析。記錄3種狀態下震顫優勢頻率、震顫振幅及震顫節律形式。

1.3 統計學分析

應用SPSS l9.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用(xˉ±s)表示，采用兩獨立樣本t檢驗。不符合正態分布計量資料用M(Ql,Qu)表示，采用兩成組資料秩和檢驗。震顫部位、震顫形式、震顫特征發生頻數分布行χ2檢驗。病程與不同狀態下震顫頻率、振幅，以及震顫評分、MDS-UPDRS第Ⅲ部分強直與運動遲緩評分行Pearson相關性分析。

2 結果

2.1 一般情況

YOPD組23例，LOPD組47例。YOPD組較LOPD組明顯年輕(p＜0.01)，H-Y分期疾病嚴重程度輕(p＜0.05)。兩組間性別、病程、MDS-UPDRS第Ⅲ部分評分和震顫評分均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。在病程早期(≤5年)，YOPD組左旋多巴等效劑量少于LOPD組(p＜0.05)，中晚期(＞5年)無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組不同病程左旋多巴等效劑量比較(mg)

2.2 震顫特征

YOPD與LOPD均以上肢受累多見，靜止性震顫+姿勢性震顫的混合性震顫多見，在震顫部位和震顫類型上無顯著性差異(P＞0.05)，靜止性震顫和姿勢性震顫的震顫形式無顯著性差異(P＞0.05)；靜止、姿勢、和持物狀態下，震顫頻率、振幅無顯著性差異(P＞0.05)。YOPD組靜止性震顫頻率在典型4～6 Hz的患者比例多于LOPD組(p＜0.05)。見表3～表5。

2.3 急性左旋多巴沖擊試驗治療效果

兩組予急性左旋多巴沖擊試驗，震顫和MDS-UPDRS第Ⅲ部分最大改善率均無顯著性差異(P＞0.05)。見表6。

2.4 病程的影響

LOPD組病程與強直與運動遲緩評分呈正相關(r=0.34,P=0.02)。LOPD組各項指標均與病程無相關性(P＞0.05)。

表3 兩組震顫部位和震顫方式比較(n)

表4 兩組不同狀態下震顫頻率與振幅比較

表5 兩組靜止性震顫和姿勢性震顫中震顫形式比較(n)

表6 兩組予急性左旋多巴沖擊試驗改善率比較(%)

3 討論

帕金森病是中老年人常見的中樞神經系統變性疾病，發病年齡通常為50歲以上，多項研究證實，帕金森病的發生發展與老年化密切相關[8-9]。而YOPD則與遺傳因素關系密切[10-11]。提示YOPD與LOPD病因可能不同。

YOPD與LOPD臨床表現也存在差異，如起病癥狀、多巴胺治療反應、病程、認知障礙發生率等[12]。LOPD首發癥狀更典型，以震顫、強直、動作遲緩等混合癥狀起病多見，臨床特點則集中于步態障礙[13]；而YOPD主要以不典型癥狀起病，如雙側肢體對稱起病，對左旋多巴治療效果好但易早期出現異動癥，疾病進展更為緩慢等[14]。本研究顯示，在具有震顫癥狀患者中，YOPD較LOPD患者年齡小，病情輕，相對良性，與既往非震顫患者的研究一致[14]。

柏雪等[5]總結，YOPD起病特點為震顫發生率低，50%患者病初無震顫表現，50%患者自始至終均無震顫表現；震顫多為不典型的姿勢性或不規律性。早期研究認為YOPD少見震顫，且多為姿勢性震顫，震顫特點與典型帕金森病不同。但近年來也有研究認為[15]，以往YOPD研究中部分患者的震顫被誤診為特發性震顫，使YOPD診斷延誤，震顫被低估。本研究顯示，有震顫表現的YOPD患者中，靜止性震顫并不少見，發病早期即可表現為經典的5 Hz左右靜止性交替性震顫，且YOPD多見經典4～6 Hz交替震顫，有益于帕金森病的診斷。間接證實以往研究對因震顫就診的中青年患者患有帕金森病的低估。

震顫分析可以提供震顫頻率、震顫方式等信息。YOPD雖發病年齡不同于典型帕金森病，卻在病程早期即可有典型帕金森病震顫表現。我們認為，對于≤50歲的青中年患者因震顫就診，如有條件應行震顫分析檢查，可以協助YOPD診斷。

急性左旋多巴沖擊試驗對判斷和診斷帕金森病有重大作用[6-7]。本研究顯示，急性左旋多巴沖擊試驗同樣有助于YOPD診斷。

本研究顯示，有震顫的YOPD患者，病程早期左旋多巴等效劑量少于LOPD，強直與運動遲緩評分不隨病程進展而明顯增高。根據中國帕金森病治療指南[16]，不伴有認知功能障礙的YOPD患者早期多使用受體激動劑，LOPD患者則一般首選復方左旋多巴治療；受體激動劑對等的左旋多巴有效劑量較小，可能是早期YOPD左旋多巴等效劑量小于LOPD的原因。但在中晚期，YOPD多巴胺能藥物劑量增加，與LOPD差距縮小。也可能為有震顫表現YOPD較LOPD發展緩慢，相對良性，早期對多巴胺類藥反應良好，可在一段時間內維持較小劑量，劑末現象不明顯。Pagano等[3]發現，LOPD有更嚴重的運動和非運動癥狀，多巴胺源腦內示蹤劑DaTSCAN顯像多巴胺能神經元功能失調更明顯，腦脊液中α-突觸核蛋白和tau蛋白減少更顯著。臨床病理也證實，發病年齡越晚，Lewy體形成和分布越多，證實LOPD多巴胺能神經元損害更顯著。另有研究發現，LOPD患者神經系統退行性變較YOPD更快、更廣泛，但具體機制仍不清楚[13]。

總之，本研究發現，YOPD多表現為經典帕金森震顫；震顫分析可以幫助年輕震顫患者鑒別病因。YOPD對急性左旋多巴沖擊試驗有較好反應，可作為帕金森病的輔助診療手段。但本研究為橫斷面研究，且樣本量較小，有待于更多大樣本隊列研究進一步探索YOPD震顫的表現特征。

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