P物質(zhì)在痛覺調(diào)節(jié)作用的研究進展

張 歡，付立波，周 慧，徐宗建，鄭書君，李佳瑩

(長春師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林長春 130032)

1 P物質(zhì)

1.1 P物質(zhì)的來源和結(jié)構(gòu)組成

P物質(zhì)(substance P，SP)是速激肽家族(tachykinin，TK)的一員，在生物體內(nèi)有著十分廣泛的分布，P物質(zhì)在腦中主要分布于皮質(zhì)下區(qū)，結(jié)構(gòu)組成上具有共同的TK家族標志的末端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)，通過與特定的P物質(zhì)受體相互結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。P物質(zhì)于1931年在馬的腦提取液和腸提取液中被發(fā)現(xiàn)，由于該物質(zhì)能夠促進腸平滑肌細胞收縮，促進血壓下降，被認為擁有強大的功效，因此被命名為substance P[1]。P物質(zhì)為速激酶家族成員，在哺乳動物中，目前已知的速激肽有五種，分別為神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B、神經(jīng)肽K、神經(jīng)肽Y和P物質(zhì)[2]。上個世紀七十年代，Chang和Leeman從牛下丘腦中分離純化了P物質(zhì)，之后又由Tregear等學(xué)者確定了P物質(zhì)是一種由11個氨基酸組成，其序列為H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2[3]。P物質(zhì)的分子式為C63H98N18O13S，分子量為1347.63。

1.2 P物質(zhì)的分布

P物質(zhì)在生物內(nèi)有廣泛的分布，大量研究表示，P物質(zhì)在中樞中主要存在于細的有髓鞘的Aδ傳入纖維和無髓鞘的C傳入纖維中，這兩類傳入纖維同時也是傷害性感受器。P物質(zhì)在背根神經(jīng)節(jié)中被合成之后，利用快速軸漿運輸?shù)姆绞酵瑫r向初級傳入中樞和外周進行運輸。P物質(zhì)幾乎在全身各部位都有分布，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，P物質(zhì)主要被定位于初級傳入神經(jīng)元、呼吸道、胃腸道、生殖道、皮膚等部位。在外周中，P物質(zhì)含量最高的部位是脊神經(jīng)節(jié)和頸交感神經(jīng)干。在腦中，P物質(zhì)則主要位于皮質(zhì)下區(qū)，而在延髓的含量中等[4]。

1.3 P物質(zhì)的受體

與其他神經(jīng)遞質(zhì)一樣，P物質(zhì)也需要與對應(yīng)的受體相結(jié)合才能發(fā)揮特定的生物學(xué)效應(yīng)。目前已知的TK受體主要有NK-1、NK-2、NK-3等，以上三種主要受體均為G蛋白耦聯(lián)受體，可激活磷脂酶C而使得三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)增加。但由于三種受體與不同速激肽結(jié)合的親和力不同，把與P物質(zhì)親和力最高的NK-1受體稱為P物質(zhì)受體(SPR)，但是并不意味著P物質(zhì)只能與SPR結(jié)合，在高濃度或者特殊情況下，TK家族可以和三種受體的任何一種相結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[5]。關(guān)于P物質(zhì)受體NK1，有實驗發(fā)現(xiàn)，使用NK-1的選擇性拮抗劑，可以使電刺激后脊髓背角淺層釋放的P物質(zhì)數(shù)量增加，這表明NK-1可能反饋性的抑制P物質(zhì)的釋放[6]。

[指導(dǎo)教師]付立波(1965- )，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，從事痛覺生理學(xué)研究。

2 P物質(zhì)的痛覺調(diào)節(jié)作用研究

2.1 P物質(zhì)傳遞痛覺的原因

由于P物質(zhì)在脊髓背角中有很高濃度的分布，所以學(xué)者認為其在感覺傳遞方面有作用，目前主要認為P物質(zhì)參與對痛覺的傳遞。在早期研究中，P物質(zhì)被認為參與傳遞痛覺的原因有：第一，有證據(jù)表明NK-1的拮抗劑可以協(xié)同作用的方式抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)參與到痛覺傳遞；第二，P物質(zhì)的主要受體NK-1在被認為參與痛覺傳遞的解剖部位有分布[7]；第三，利用辣椒素預(yù)處理實驗動物(辣椒素具有對傳入神經(jīng)C纖維的毒性作用)，發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)在初級傳入神經(jīng)中的數(shù)量下降，并且動物的痛閾上升[8]。

2.2 P物質(zhì)在痛覺傳遞方面的雙重作用

P物質(zhì)在中樞釋放后引起的是致痛效果還是鎮(zhèn)痛效果，在早期的實驗中結(jié)果并不統(tǒng)一。20世紀80年代，Yasphal等在實驗中曾向大鼠蛛網(wǎng)膜下注射P物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在1分鐘以內(nèi)，P物質(zhì)表現(xiàn)為強致痛效果，但是在5～10分鐘后卻表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛效果。因此Yasphal認為P物質(zhì)的直接效果可能是致痛，之后通過誘導(dǎo)其他物質(zhì)釋放，間接達到了鎮(zhèn)痛效果。之后，朱麗霞等向脊髓背角注入P物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其對傷害性神經(jīng)元即有激活又有抑制效果，由此提出P物質(zhì)在脊髓水平的痛覺傳遞中具有雙重作用[9]。

2.2.1 P物質(zhì)致痛

在外周，當傷害性感受器被激活時，細纖維末梢會釋放P物質(zhì)，釋放的P物質(zhì)進入組織液中刺激肥大細胞和血小板，使它們分別釋放組胺和5-羥色胺(5-HT)，5-HT可以激活臨近的其他傷害性感受器，進一步加強其作用，導(dǎo)致即使刺激停止，疼痛效果依然存在，并且使傷害性感受器興奮閾值下降，即產(chǎn)生痛覺過敏[10]。

2.2.2 P物質(zhì)鎮(zhèn)痛

在王曉琳等的研究中，將熒光金注射到大鼠的中縫大核后，發(fā)現(xiàn)熒光金逆行標記的P物質(zhì)陽性神經(jīng)元主要分布于楔形核、中縫背核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)外側(cè)部；將生物素化的葡聚糖胺(BDA，順行性追蹤劑)注射至上述三個核團，可在延髓吻段腹內(nèi)側(cè)部發(fā)現(xiàn)部分BDA標記的終末呈P物質(zhì)陽性，這些終末和NK-1受體陽性神經(jīng)元有十分緊密的接觸。鑒于以往研究中關(guān)于楔形核、中縫背核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)外側(cè)部的功能和延髓吻段腹內(nèi)側(cè)部在下行抑制系統(tǒng)的特殊作用，可以推測來自上述三個核團的P物質(zhì)參與到了中樞內(nèi)源性下行抑制系統(tǒng)，通過延髓吻段腹內(nèi)側(cè)部的神經(jīng)元中繼，表達鎮(zhèn)痛作用[8]。

另外，在脊髓水平也有P物質(zhì)參與鎮(zhèn)痛作用的證據(jù)。朱麗霞等利用對氯苯丙氨酸來抑制5-HT合成，但是刺激中縫大核后發(fā)現(xiàn)仍然可以抑制脊髓背角的傷害性反應(yīng)，并且這一抑制作用可以被提前注入的P物質(zhì)拮抗劑阻斷，說明來自下行途徑的P物質(zhì)參與到了對脊髓背角傷害性反應(yīng)的抑制中[11]。

在Nakatsuka等的研究中，他們發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)在脊髓背角的第五層中可能發(fā)揮前饋抑制作用[12]。脊髓背角是傷害性感受傳播和調(diào)制的重要區(qū)域，他們對這個區(qū)域進行了膜片鉗記錄。當初級傳入神經(jīng)元被短暫刺激時，從脊髓背角第五層神經(jīng)元中檢測到了興奮性突觸后電流，用犬尿喹啉酸可以阻斷這種電流。這時可以發(fā)現(xiàn)刺激同樣也誘發(fā)了抑制性突觸后電流，這些抑制性突觸后電流是由谷氨酸能突觸介導(dǎo)的前饋抑制驅(qū)動。然而，當施加長時間刺激(5μA，20Hz，1min)時，發(fā)現(xiàn)這種抑制性突觸后電流的頻率和幅度穩(wěn)定而持久的增加，這說明了一種不由谷氨酸驅(qū)動的前饋抑制途徑。他們測試了初級傳入纖維釋放的幾種可能的遞質(zhì)，包括甘丙肽(Galanin)，神經(jīng)肽Y(NPY)，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，生長抑素，發(fā)現(xiàn)抑制性突觸后電流沒有增加。然而發(fā)現(xiàn)在谷氨酸受體被阻斷的情況下，P物質(zhì)顯著增加了抑制活性。這提示了P物質(zhì)可能通過前饋抑制在一定程度上平衡了由脊髓發(fā)出的傷害性疼痛。

3 展望

神經(jīng)肽作為一種人體自身可合成的物質(zhì)，在極少量的情況下就可以產(chǎn)生快速、高效的反應(yīng)。相比于傳統(tǒng)藥物來說，效能更高，成癮性更低，是新藥開發(fā)的重要目標。以神經(jīng)肽來作為藥物治療疾病的設(shè)想是值得展望的，尤其是P物質(zhì)在鎮(zhèn)痛方面的作用具有很高的醫(yī)療前景。

[1]蘇紅化,張曉蓉.神經(jīng)多肽SP在骨組織代謝過程中的研究進展[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,34(5):170-172.

[2]楊敏,祝高春,劉曾旭.P物質(zhì)及P物質(zhì)受體在神經(jīng)病理性疼痛中的作用研究進展[J].南昌大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2013,53(7):80-82.

[3]王麗鳳,張尚儉,司軍強,等.P物質(zhì)在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用[J].石河子大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,2003,7(4):336-340.

[4]王凌,李麗,司軍強.P物質(zhì)與疼痛的關(guān)系[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,25(5):102-104.

[5]丁文躍,劉金輝.P物質(zhì)的動物實驗研究進展[J].醫(yī)學(xué)動物防制,2016,32(8):893-895.

[6]Patacchini R,Maggi C A,Holzer P.Tachykinin autoreceptors in the gut[J].Trends in Pharmacological Sciences,2000,21(5):166.

[7]劉祥超,周恒,詹曉平,等.NK1受體拮抗劑的應(yīng)用研究進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015,15(10):1938-1942.

[8]王曉琳.P物質(zhì)參與小鼠中樞內(nèi)源性下行抑制系統(tǒng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的形態(tài)學(xué)研究[D].西安:第四軍醫(yī)大學(xué),2007.

[9]張世紅,牛漢璋,江賽男.P物質(zhì)在初級傳入興奮傳遞中的作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2000,21(5):506-508.

[10]張?zhí)戾a,印其章.疼痛機制與疼痛治療(1)[J].外科理論與實踐,2003,8(1):U029-U038.

[11]王賢裕,楊光,傅南安.P物質(zhì)在脊髓參與痛覺調(diào)控機制的研究進展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2001,22(5):306-308.

[12]Nakatsuka T,Meng C,Takeda D,et al.Substance P-driven feed-forward inhibitory activity in the mammalian spinal cord[J].Molecular Pain,2005,1(1):1-9.