基于腸道微生態調控的宣肺利水法干預非小細胞肺癌機制探討

馬 坤 ，蔣 宇

（1.福建醫科大學省立臨床醫學院，福建 福州 350001；2.福建省立醫院，福建 福州 350001）

據2017年中國腫瘤登記年報及GLOBOCAN惡性腫瘤統計報告，肺癌目前仍然是我國乃至全球面臨的極具挑戰性的惡性腫瘤，其發病率和死亡率均居所有惡性腫瘤第一位［1－2］。盡管很多患者獲益于近年來飛速發展的靶向、免疫、立體定向放療等技術的更新，在肺癌診斷和治療方面取得了突破性進展，但肺癌5 a生存率仍然不足20%［3］。中醫藥作為腫瘤輔助治療手段廣泛應用于不同階段腫瘤的姑息治療中［4］，香港接受過中醫藥治療的癌癥患者占90%［5］，44.6%日本癌癥患者和35.9%歐洲14國的癌癥患者接受中藥治療［6-7］。隨著中醫藥對肺癌術后、放化療過程、中晚期肺癌姑息治療以及康復中的研究不斷深入，其技術和優勢逐漸得以展現。

腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織細胞異常增生所形成的新生物。中醫對腫瘤的認識和治療有著悠久的歷史，“瘤”最早出現在甲骨文中，其論述散見于祖國醫學中“癥瘕、積聚、石癭、失榮、噎膈、伏梁、腸覃、乳巖、肺積、翻花瘡、石瘕”等病癥中。中醫在治法上多和手術、放化療等聯合使用，中醫藥治以中藥敷貼、針灸、耳穴、中藥離子導入、中藥熏蒸、內服中藥等。由于“肺朝百脈”等自身生理特點，決定了肺癌證候多樣性和病機復雜性的動態變化［8］。臨床治療應從復雜的病情變化中尋找主癥和主要病機，探尋用藥組方規律，才是取得良好臨床效果的關鍵。

通過文獻分析發現中醫臨床上對本病的治療采取宣肺溫化散結［9］、利水［10］、扶正逐水［11］、通腑泄濁［12］、溫化痰飲法［13］等治法，僅有 1 篇文 獻報道［14］將宣肺、利水法合用，取得一定近期療效。上述研究多為臨床療效觀察，并未闡明其機理。同時筆者通過信息系統對本院非小細胞肺癌伴胸水經過中藥治療的門診及住院患者進行篩查，發現宣肺利水法始終貫穿其中，其代表藥物為麻黃、車前草。本文通過中西醫不同角度探討其內在機制。

1 表邪戀肺、肺氣不宣形成肺癌的始動因素之一。

目前中醫學對非小細胞肺癌的病機多從正氣虛損、邪毒侵肺、痰瘀內聚等來立論［15］，表邪戀肺、肺氣不宣形成肺癌的始動因素未見報道。肺為嬌臟，易受風寒、風熱等表邪侵犯。若正氣不足，驅邪未盡，邪氣留連，郁久化生痰、瘀、濕、熱，終成癌毒。如《靈樞·百病始生》：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣。”表明腫瘤形成與感受外來表邪凝滯有關。

2 復感表邪、肺氣失宣、痰水互結常伴隨肺癌發病過程。

有研究［16］顯示在肺癌合肺部感染的患者中，因肺部感染導致的死亡率高達36%，同時多因素分析顯示年齡＞70歲為影響死亡率的負性獨立預測因子，可見非小細胞肺癌患者存在一定程度的正氣不足，易感外邪。若外邪消除不及，常常危及生命。“肺為氣海，肺為水之上源”，非小細胞肺癌存在氣津代謝異常，肺氣失宣，津液停聚，而成痰濕水飲凝積，故肺癌過程中常伴有胸水等出現。

3 結合肺和大腸相表里理論，兩者在生理、病理上常相互影響，且微生態上存在同步變化，臨床上常肺腸同治。

早在《靈樞·本輸》就有“肺合大腸，大腸者，傳導之腑”的記載?，F代研究［17］從同源性、神經內分泌免疫機制等方面表明兩者之間存在物質聯系，同時也存在癥候關聯，并對肺與大腸在生理或病理情況下共同表達的 VIP、SP、CCK、IL、TGF-β1 等物質進行研究，據此提出肺病治腸、腸病治肺觀點［18］。特別在肺腸微生態方面研究［19］表明部分肺腸菌群在腸道病理狀態下會有規律地同步增加或減少。因此“肺與大腸相表里”可體現在“腸病及肺”，具體的表現可能為微生態菌群的同步變化。

4 宣肺利水法代表藥物麻黃、車前草對非小細胞肺癌干預的可能機制。

宣肺利水法是臨床上常用的治療方法之一，在伴有胸水的臨床各類疾病中應用尤為廣泛。以麻黃、浮萍、紫蘇葉、桂枝、桔梗、荊芥等宣肺，以車前草（子）、葶藶子、茯苓、大腹皮、澤蘭等利水，其中尤以麻黃、車前草藥對為代表。

4.1 麻黃 麻黃，歸肺、膀胱經，能發汗解表、宣肺平喘，是宣肺平喘第一要藥，主治風寒感冒、胸悶喘咳和支氣管哮喘等［20］。麻黃最早載于《神農本草經》：“主中風，傷寒頭痛，溫瘧，發表汗，去邪熱氣，止咳逆上氣，除寒熱，破積聚”［21］。各代本草學著作均有論述，如《日華子本草》總結它能“通九竅，調血脈”，李時珍《本草綱目》［22］記載：“麻黃乃肺經專藥?！笨梢娐辄S在中醫肺系疾病中應用最為廣泛。

目前對麻黃的研究深入且全面，其化學成分有：生物堿類、有機酚酸類、揮發油類、黃酮類、糖類及鞣質等。其中生物堿是麻黃屬植物中的主要成分，也是麻黃的有效成分，其中含量最高的為三對立體異構的苯丙胺類生物堿，麻黃草質莖中含有左旋麻黃堿、左旋甲基麻黃堿、左旋去甲基麻黃堿、右旋偽麻黃堿、右旋去甲基偽麻黃堿、痕量右旋甲基偽麻黃堿等［23］，具有利尿、興奮中樞神經系統、松弛支氣管平滑肌、免疫抑制、抗氧化、抗病毒和抗癌、抗凝血、鎮咳平喘、發汗等作用［24］。

麻黃的宣肺作用主要體現在發汗、平喘、抗病毒等方面。揮發油是麻黃起發汗作用的主要成分［25］，其機制可能是通過神經途徑影響下丘腦體溫調節中樞［26］。 麻黃通過麻黃堿起到平喘作用［27］，其機制可能為：①直接興奮α-腎上腺素受體，收縮腫脹支氣管黏膜內血管，從而減輕水腫；② 與支氣管平滑肌上的β-腎上腺素受體結合以松弛支氣管平滑肌；③ 促進去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放，間接發揮擬腎上腺素作用；④ 阻止過敏遞質的釋放。麻黃所含的鞣酸中的（+）-兒茶素正是通過遏制MDCK細胞的內質網、核糖體等細胞器的酸化來抑制MDCK 細胞中流感病毒 A／PR／8／34 的繁殖發育［28］。

麻黃成分中具有利尿作用的以d-偽麻黃堿作用最為顯著［29］，還發現麻黃水煎液可顯著改善大鼠的血液黏度及血液流變性［30］。其機制可能是多糖通過內外源凝血兩方面來作用于血液凝固的［31］。最新研究［32］發現麻黃通過干預糖蛋白的運輸來增強紫杉醇抗癌敏感性。

4.2 車前草 車前草，《神農本草經》中曰為上品，性寒，味甘，歸肺、腎、肝經，具有清熱利尿通淋、祛痰、涼血、解毒的功效，臨床用于水腫尿少，熱淋澀痛，暑濕瀉痢，痰熱咳嗽，吐血衄血，癰腫瘡毒，在我國有悠久的用藥歷史，廣泛分布于全國各地。

車前草的化學成分［33－35］有黃酮類、苯乙酰咖啡酰糖酯類、環烯醚萜類、三萜及甾醇類、微量元素、揮發油、多糖類、可溶性膳食纖維，其藥理作用主要體 現 在 抑 菌 殺 菌［36］、 利 尿［37］、 抗 氧 化［38］、 免 疫 調節［39］、抗腫瘤［40］等方面。

車前草的利尿作用與黃酮類物質有關，不同劑量的黃酮均可使大鼠尿量及尿液中Na+、Cl－的含量明顯增加，且對經尿液排出的K+含量無明顯影響［41］。其機制可能是腎組織NOX4蛋白的表達減少，同時促進腎組織 bikunin、Nrf2、HO-1、NQO1 及 γ-GCS m RNA和蛋白表達有關，同時車前草醇提物可通過促進尿液排泄和上調bikunin、Nrf2／ARE通路相關因子表達，達到抑制大鼠腎草酸鈣結石的形成的目的［42］。

同時車前草有一定的抑菌作用，但其機制尚不明確，車前草無對益生菌的增殖作用報道。筆者及課題組經過初步的研究發現其對有益菌的增殖作用，其可能機制和車前草所含化學成分有關。目前很多研究表明多糖及可溶性膳食纖維對益生菌的生長有一定的促進作用：如楊光［43］經研究發現中藥錦燈籠的主要成分酸漿多糖對乳酸桿菌的生長有促進作用；杜亞軍［44］發現7種可溶性膳食纖維均能促進嗜酸乳桿菌或雙歧桿菌的增殖。

車前草的成分中熊果酸和β-谷甾醇有抗腫瘤的功效，其中熊果酸是一種五環三萜類化合物，廣泛存在于自然界植物中，特別是在白花蛇舌草等中藥里含量豐富。熊果酸能抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡［45］。

5 腸道微生態調控可能是宣肺利水法干預非小細胞肺癌的內在機制之一

麻黃有宣肺利水，且有破癥堅積聚之功，前文所述其有抗腫瘤、改善凝血狀態、抗病毒、增加腫瘤化療藥的敏感性作用。而車前草清熱利水，前文所述其有抗腫瘤、對有益菌增益的調節作用。二者恰好滿足非小細胞肺癌常見的胸水、高凝、感染、菌群紊亂等病理狀態干預的要求。兩者上述功能不僅有古代文獻的記載，同時也有物質基礎的印證。基于“肺與大腸相表里”的理論，以及現代研究兩者之間的在組織學上的同源性、微生態變化的同步性，故大膽提出了腸道微生態調控可能是麻黃、車前草藥對之宣肺利水法干預非小細胞肺癌的內在機制之一。值得注意的是，本法用之臨床，常與清熱解毒、扶正等諸法聯用。

綜上，基于腸道微生態調控的宣肺利水法干預非小細胞肺癌存在有力理論支撐，又有臨床驗證，既符合傳統理論，又有科學創新，但仍需進一步研究來證實。因目前未檢索到宣肺利水法干預非小細胞肺癌相關研究，故存在深入挖掘等現實意義。