嬰兒全身運動質量評估的神經學基礎及其臨床應用

帖利軍,劉黎明

(西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061)

全身運動(general movements，GMs)質量評估是奧地利發育神經學之父Heinz Prechtl于1990年創立的一種針對兒童發育障礙性疾病早期診斷的評估技術。GMs出現在胎兒早期，當嬰兒校正年齡3～5月齡，有目標定向的手臂運動時消失，它是一種全身各部分均參與的自發運動。典型的GMs具有復雜性、多變性和流暢性的特征。本文主要目的是闡述早期腦發育，GMs產生的神經學基礎、發育歷程以及該評估技術在兒科的臨床應用。

1腦組織的早期發育

人類大腦的發育是基因與環境長期相互作用的復雜過程，發育的高峰在胎兒期和生后兩年。胎兒腦發育開始于孕母停經后(postmenstrual age，PMA)第5周的神經管形成，繼之神經元產生。神經元的遷移發生在孕中期，在神經元遷移的過程中，神經元開始分化，產生軸突、樹突、突觸和神經遞質。有趣的現象是，第一代神經元并未遷移到皮質板(cortical plate，CP)而是阻滯在皮質板下層(cortical subplate，SP)。SP在靈長類特別是哺乳動物人類的發育腦中是一個暫時性的結構，在PMA9～10周時SP神經元有突觸活性，是神經元分化和突觸發生的重要部位，也是皮質板傳入纖維塑形的場所[1]。SP在PMA28～34周時最厚，是CP厚度的4倍多。胎兒功能磁共振的研究顯示：PMA20周時，SP腦活動最多，伴隨著SP發育達高峰，該區域的神經元會逐漸發生凋亡，這不僅可以重塑神經元集群，而且可以調整軸突、突觸的數目[2]。從PMA26周開始，丘腦皮質的傳入纖維到達終點—CP。因此，大腦皮層在妊娠晚期的胎兒存在“兩個”獨立但相互交織的環路，一個是暫時性的胎兒環路，中心在SP；另一個是雖不成熟但逐漸會發展成為永久的環路，中心在CP。在大腦皮質的不同部位，“雙環路”時期并不相同。例如，出生后3個月，運動、感覺、視覺皮質環路完成，而前額葉皮質則大約在1歲時完成[3]。

腦組織不僅包括神經元，而且有大量的神經膠質細胞。少突膠質細胞與軸突髓鞘化有關，髓鞘化在胎兒后期及生后1年較為活躍。從PMA8周到10周，在大腦皮層神經組織中發現兒茶酚胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸以及興奮性氨基酸包括谷氨酸神經遞質；腦白質中的去甲腎上腺素α2受體、多巴胺及腦干核暫時性高表達在圍生期，這時含血清素的軸突也會穿透皮質各層，隨之的幾周會快速下降。γ-氨基丁酸在胎兒早期是興奮功能，而在晚期則表現為抑制功能。谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體則有兩個高表達期，分別在PMA13～21周之間以及足月期[3]。

因此，早期腦發育在胎兒晚期及足月后3個月活性最高，此期SP開始消失，永久的皮質環路開始出現；原始的運動、感覺、視覺皮質到達CP；去甲腎上腺素α2受體、谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體暫時性的過度表達以及血清素神經分布增高、多巴胺成倍增高。

2正常的GMs

2.1正常GMs的發育歷程

在PMA7周時，胎兒運動出現，主要是幅度小的、頻率慢的頭和/或軀干的彎曲運動，繼之有小的、慢的及簡單的手臂和腿的運動。具有復雜性和多變性的GMs則出現在PMA第9～10周。GMs包括一系列強度、速度和力量方面具有高低起伏的變化的全身運動，運動的開始和結束都具有漸進性，但無順序性。GMs的復雜性常代表運動空間的改變，如彎曲-伸展、外展-內收、內旋-外旋組成了各方向上的運動，而多變性則代表時間的改變。復雜性和多變性是相互交織在一起的，可變性是發育腦的標志[3]。

GMs的觀察遵循視覺格式塔(Gestalt)知覺理論。該理論是上世紀初，奧地利及德國的心理學家創立的，它強調經驗和行為的整體性。因此，GMs觀察時，需要關注嬰兒運動的整體性，而非注意運動的局部。

正常的GMs發育歷程有明顯的年齡特異性。由于大部分的GMs研究集中在出生后，因此，孕早期的GMs了解的很少。從妊娠28周至36～38周為足月前GMs，其特征為運動有明顯的復雜性和多變性，軀干運動較多，沿四肢長軸的旋轉使整個GMs 流暢。早產兒階段的GMs可出現大幅度運動，多見于雙下肢，速度通常偏快，偶爾可出現肢體的抖動。PMA36～38周時，GMs發生第1次轉變，由變異較大的“足月前GMs”轉變為速度較慢但強有力的“扭動運動”，軀干的參與不如以前明顯。10周后GMs發生第2次轉變，“扭動運動”被“不安運動”所取代。“不安運動”是指連續不斷的細小、優美的運動，不規則地流動于身體所有的部位。“不安運動”是3～5月齡嬰兒的主要運動形式，之后逐漸被有意識的、抗重力的運動所替代。GMs的兩次轉變與PMA相關，而與出生后日齡無關。

2.2正常GMs產生的神經學基礎

胎兒運動出現在PMA 7周脊髓反射弧完成之前，且這種運動主要在頭部和軀干，是由脊髓和腦干中的“中樞模式發生器”網絡產生的。該運動是SP通過投射纖維直接或間接傳遞調控信息到腦干或脊髓網絡，從而調控全身運動的復雜性和多變性。伴隨著“雙環路”的出現，SP引導的GMs逐步轉移到CP。當胎兒PMA26～28周時，通過皮質-脊髓連接，CP的調控信息迅速增多。PMA40周左右的“扭動”運動則與腦白質中的去甲腎上腺素α2受體、多巴胺以及血清素的軸突暫時性高表達有關。“稀疏”的感覺運動皮質和相應的傳入纖維輸入增加則導致不安運動的出現，這意味著皮質板網絡強度降低，僅發生在有限的神經元群，為全身運動向特定的目標定位發展鋪平道路。GMs相應的神經學改變詳見圖1[3]。

圖1 GMs與神經發育變化對應圖
Fig.1 Schematic presentation of GMs and neural development

3異常的GMs

3.1異常GMs的特征

當胎兒、小嬰兒出現腦損傷或腦功能障礙時，GMs將失去復雜性和多變性，運動的空間和時間變異性降低甚至消失，取而代之以刻板、僵硬的運動。異常GMs分為足月前GMs 及扭動運動階段和不安運動階段的異常GMs類型[3]。

3.1.1早產/扭動運動階段的異常GMs類型

①單調性GMs(poor repertoire GMs，PR)：指運動順序單調，運動成分稀少、重復，在復雜性和多變性方面存在不足；②痙攣-同步性GMs(cramped-synchronized GMs，CS)：表現為運動僵硬，失去正常的流暢性，所有肢體和軀干肌肉幾乎同時收縮和放松；③混亂性GMs(chaotic GMs，Ch)：表現為運動的突然爆發，順序混亂、不連貫。

3.1.2不安運動階段的異常GMs 類型

①不安運動缺乏：(absence of fidgety movements，F-)指在整個階段觀察不到不安運動；②異常性不安運動(abnormal fidgety movements，AF)：看起來與正常不安運動相似，但在動作幅度、速度以及不平穩性方面中度或明顯夸大。

3.2異常GMs產生的神經學基礎

異常GMs常提示發育腦的完整性有損傷。不安運動的異常與原始感覺運動皮質向CP永久環路遷移的時間一致。異常GMs運動不僅在早產兒可以預測腦癱，而且同樣可以用來預測足月兒的運動發育異常。然而，對足月兒的預測效度要低得多，這是由于GMs的復雜性和多變性產生于SP，并逐漸遷移至CP。復雜性和多變性的降低意味著SP和/或CP以及腦室周圍白質傳出纖維的損傷或機能障礙。早產兒腦損傷的部位常常在腦室周圍白質和SP，表現為異常GMs和不良的預后；而足月兒的腦損傷部位有很大的異質性，大腦皮質、基底節以及丘腦均是損傷常見部位，Ferrari等[4]研究了缺氧缺血性腦病足月兒的GMs質量，結果顯示GMs質量與丘腦、基底節及白質損傷相關，說明GMs質量是基于SP和CP廣泛的神經網絡的完整性的；同時也說明GMs質量不僅可以預測腦癱，而且與認知功能、注意缺陷多動障礙、輕微腦損傷綜合征相關。

4 GMs的臨床應用

4.1預測高危兒不同年齡時的神經發育結局

國外大量研究已表明，早產和足月階段的痙攣-同步性GMs是痙攣型腦癱特異的預測指標，3～5月齡的不安運動缺乏是預測腦癱的敏感指標。GMs不僅可以超早期地預測早產兒和小嬰兒的神經發育結局特別是腦性癱瘓，而且可以預測學齡期兒童的認知、行為損害[3,5]。GMs預測高危兒不同年齡神經發育的結局主要表現在以下方面：

4.1.1預測早產兒3歲內的神經發育結局,評價早期干預的效果

在一個為期2年的前瞻性早產兒神經發育結局的研究中，47例孕周24～30周的早產兒在PMA50～55周時評估嬰兒的GMs并采集足月時的頭顱MRI數據，2歲時采用貝利嬰幼兒發展量表Ⅲ評估神經發育結局。有9例嬰兒GMs不正常，MRI-TBSS(纖維束追蹤的空間統計)分析提示這些嬰兒在胼胝體、下縱束、額枕束、內囊、視輻射的各項異向分數(FA)值明顯降低，而且這些嬰兒的認知、語言、運動技巧與其GMs相關[6]。在更大樣本、多中心的研究中，535例孕周小于32周的早產兒中有81%的嬰兒在校正年齡3月時，GMs正常，19%的嬰兒顯示不正常GMs。不安運動缺乏預測2歲時腦癱的比數比(OR)為8.9(95%CI:為4.1～17.0)，不安運動缺乏對早產兒腦癱的預測性高。如GMs與顱腦B超聯用，可提高預測腦癱的OR值達17.8[7]。Brogna等[8]研究了574例晚期早產兒的GMs，扭動運動階段與嬰兒2歲時腦癱的相關系數為0.68，不安運動階段為0.78；校正年齡3月時對腦癱預測的敏感性為100%，特異度為97%，提示GMs質量評估是一種可靠而有效的工具，可以區分嬰兒面臨腦癱發育結局的高風險，為早期干預提供“時間窗”。最新的系統綜述表明，在嬰兒矯正年齡5個月時，能夠預測神經發育結局的MRI檢查的敏感度為86%～89%，GMs評估為98%，而Smith嬰兒神經檢查為90%[5]。Ma等[9]用GMs質量評估研究了285例早產兒的早期干預效果，結果表明：在干預前，干預組與對照組嬰兒的孕周/出生體重與CS呈負相關(r值分別為0.988和0.95)，而與PR無關；干預后，嬰兒的不安運動兩組嬰兒明顯不同，早期干預可以明顯地促進嬰兒不安運動的發育。

4.1.2預測新生兒缺氧缺血性腦病的神經發育結局

1項納入15例圍產期缺氧和新生兒缺血缺氧性腦病的嬰兒GMs研究中，GMs對12～18個月嬰兒神經發育結局預測的敏感性為0.80(95%CI:0.44～0.96)，特異度為1.00(95%CI:0.47～1.00)，正確性為0.87(95%CI:0.57～1.00)[10]。

4.1.3預測糖尿病母親嬰兒的神經發育結局

1997年，Kainer等研究了16例1型糖尿病母親胎兒和嬰兒的GMs，發現所有胎兒16周的GMs是正常的，而從20周到出生時，5例胎兒GMs不正常，糖尿病評分在異常GMs的胎兒明顯降低，說明1型糖尿病對胎兒晚期GMs有負性作用。

4.1.4為孕期服用抗癲癇藥物嬰兒的神經發育結局提供補充信息

2003年Parisi前瞻性地用GMs質量評估研究了11例母親孕期服用抗癲癇藥物的嬰兒精神運動發育結局，發現在嬰兒9個月及12個月時，傳統的神經學檢查不能識別嬰兒發育遲緩，而早期的嬰兒GMs評估可以預測嬰兒的發育遲緩，特別是嬰兒4周的GMs與30個月的Brunet-Lezine評分明顯相關。GMs質量評估可以給癲癇母親的嬰兒精神運動發育結局提供補充信息。

4.1.5預測學齡前兒童認知、行為損害

一項216例嬰兒參加的前瞻性隊列研究，嬰兒PMA42周時的GMs質量評估結果為嚴重異常的嬰兒，發育至18月齡和4周歲時，40%的兒童診斷為輕微腦功能障礙(minor neurological dysfunction，MND)；3月齡進行的不安運動階段GMs評估結果為輕度異常的嬰兒，在18月齡時8%的兒童診斷為復雜性MND，在4周歲時25%的兒童診斷為復雜性MND。由此可見，GMs評估有助于預測兒童復雜性MND[11]。

4.1.6預測學齡期兒童神經發育結局

2010年Bouwstra在一個GMs預測神經發育結局的縱向研究中，有28例青少年參與了此項研究，18例在嬰兒時有猝死高風險，而另外10例低風險，研究結果提示嬰兒異常不安運動與MND無關，但與青少年精細動作能力顯著相關。另一項有40例兒童參與的研究表明：有6例兒童罹患腦癱，10例兒童參加特殊教育，8例兒童有行為問題，其中不安運動缺乏與腦癱明顯相關，而運動僵硬與兒童期參加特殊教育相關，GMs的復雜性和多變性與兒童期性行為問題相關[12]。

4.2 GMs與孤獨癥

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一類兒童發育障礙性疾病，發病率約為1/88，早期診斷面臨極大挑戰。較早期的研究提示ASD嬰兒肌張力較低、活動少，而且有異常的姿勢。Zappella等[13]回顧性地分析了18例嬰兒出生到6個月的視頻，其中10例嬰兒后來確診為ASD，8例嬰兒在3歲時無孤獨樣行為，所有后來確診為ASD的嬰兒的GMs均為異常GMs，除1例嬰兒外，暫時性孤獨行為的兒童其嬰兒期GMs均為正常GMs運動，提示對GMs異常兒童應密切觀察嬰兒的行為問題。

4.3 GMs與Rett綜合征

Rett綜合征(rett syndrome，RTT)是一種嚴重影響兒童精神運動發育的疾病，發病率為1/10 000～1/15 000。臨床特征為女孩起病，呈進行性智力下降，孤獨癥行為，手的失用，刻板動作及共濟失調。其病因及遺傳方式尚不清楚。研究表明：RTT嬰兒的運動表現為忽起忽停、不協調[14]。GMs在2個月內表現為PR,失去了多變性及復雜性；而在不安運動階段，16例后來確診的RTT嬰兒期視頻無一例為不安運動正常，全部表現為不安運動缺失或不正常不安運動，這提示RTT嬰兒腦干的“中樞模式發生器”受累。

4.4 GMs與遺傳代謝病及基因病

盡管唐氏綜合征(down syndrome，DS)是最常見的引起智力障礙的染色體病，發病率為20/10 000～22/10 000，但是有關其早期發育的研究非常少。Herrero等[15]的對47名DS嬰兒PMA50～59周的GMs視頻多中心的研究結果表明：DS嬰兒的不安運動有很大的異質性，GMs詳細評分為13分(10～28分)，明顯低于正常發育兒童的26分，但是高于后來確診為腦癱的嬰兒(6分)。DS嬰兒14例視頻顯示正常不安運動，13例不安運動缺失，20例為不正常不安運動，運動速度過快或過慢。同時，觀察到DS嬰兒中線運動較少，且可見異常姿勢。德朗熱綜合征是一種精神發育阻滯伴有多種先天畸形的，為常染色體顯性遺傳性疾病，發病率為0.6/100 000，常見基因變異為NIPBL基因突變。Marschik等[16]研究了1例患德朗熱綜合征的嬰兒GMs，結果為異常GMs，推測GMs異常可能是基因變異產生嬰兒怪異運動表現的根源。

4.5 GMs與兒童語言發育

大部分有關GMs的研究集中在中樞發育的預測價值上，而GMs與兒童語言的發育幾乎無涉及。近期Salavati等[17]采用前瞻性、隊列研究的方法，招募了62名足月兒、適于胎齡兒、單種語言的嬰兒，最后有22例兒童完成了此項研究。分別記錄嬰兒3個月和5個月的GMs，并隨訪至4歲7個月和10歲5個月的語言發育。在3個月時，GMs正常的嬰兒，在語言測試的兩個時間點，兒童的語言表達能力非常好(betas 0.363和0.628)；5個月GMs詳細評分高的兒童，語言表達非常好；5個月的姿勢模式與語言表達不良結局相關，提示GMs與兒童語言發育明顯相關。

4.6 GMs與嬰兒母子互動

雖然GMs是目前公認的評估嬰兒神經系統發育的診斷工具，但是Lev-Enacab等[18]評估了39例早產兒(年齡14.59±2.21周)的GMs質量與他(她)們的母子互動質量的關系(包括母親在嬰兒運動模式、發聲及眼睛接觸的模式以及嬰兒正向參與時母親的敏感性)，令人有趣的結果是嬰兒GMs質量與嬰兒運動模式、嬰兒正向參與時母親的敏感性相關，而與發聲及眼睛接觸的模式的母親敏感性無關。嬰兒GMs質量可以解釋早產兒與母親互動的可變性。

5總結與展望

GMs是一種經濟、非侵入性的實用兒童神經發育測評工具。它不僅可以超早期地預測早產兒和小嬰兒的神經發育結局特別是腦性癱瘓，而且可以預測學齡期兒童的認知、行為損害；不僅與兒童發育相關性疾病ASD、RTT相關，而且與兒童語言發育相關密切。但是，由于GMs遵循視覺Gestalt 知覺理論進行評估，常常會受到評估者的經驗、疲勞以及重新校準等多種因素的影響，結果分析不易掌握[19]，目前該技術尚未得到廣泛推廣應用。相信未來會有更多的醫務人員掌握該項評估技術，造福兒童。

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[專業責任編輯:古桂雄]