孕晚期抗病毒治療可降低HBV母嬰傳播
——一項基于肝功能正常、HBV高載量孕婦的Meta分析

胡 芳，盧建軍，林穗方

(1.廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心兒童保健部，廣東 廣州 510623；2.中山大學附屬第一醫院醫務處，廣東 廣州 510080)

我國現階段育齡婦女乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率仍處于高水平狀態，估計為3.87%～9.98%[1]。發生HBV感染的年齡與疾病轉歸密切相關，在圍生期、嬰幼兒期、≥5歲感染，分別有90%、20%～50%和5%～10%發展為慢性感染[2]。HBV感染孕婦所生新生兒，即使進行主被動雙重免疫，有5%～15%的母嬰傳播阻斷失敗風險[3]。母嬰傳播阻斷失敗的因素有孕婦HBeAg陽性、分娩前HBV-DNA高載量、宮內感染和病毒突變[4]。孕婦乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸(hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA)高滴度是宮內感染的獨立危險因素[2]。

對血清HBV-DNA高滴度的孕婦，目前有不少Meta分析認為[5-9]，在孕期服用拉米夫定、替比夫定等抗病毒藥物可降低母血HBV-DNA水平，從而降低HBV母嬰傳播概率。然而，上述Meta分析未關注孕婦服藥前肝功能是否正常等問題。目前各國指南或共識在孕婦服用抗病毒藥物時血清HBV-DNA的閾值、開始服藥時間、停藥時間、抗病毒藥物的選擇等問題上也存在分歧[3]。因此，本文旨在評價肝功能正常孕婦在孕期服用抗病毒藥物對阻斷HBV母嬰傳播效果和安全性，為進一步降低HBV母嬰傳播干預方法提供循證醫學證據。

1資料與方法

1.1檢索策略

通過計算機檢索PubMed、Web of Science、中國生物醫學數據庫(China Bio-medical database，CBM)、中國知網(China Knowledge Infrastructure Project，CNKI)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP Chinese Science and Technology Periodical Database，VIP)等，并輔以文獻追溯、手工檢索等方法，收集2017年6月11日前公開發表的相關中英文文獻。檢索主題詞包括乙型肝炎病毒、拉米夫定、替比夫定、替諾福韋、核苷(酸)類似物、抗病毒藥物、孕婦、母嬰傳播、宮內傳播、Hepatitis B virus、HBV、Lamivudine、Telbivudine、Tenofovir disoproxil、Nucleot(s)ide analogue、Antivirus drugs、pregnancy、vertical transmission、perinatal transmission、intrauterine infection。

1.2 資料選擇的標準

1.2.1納入標準

①研究類型為干預研究；②研究對象為肝功能正常的乙肝病毒感染孕婦及其所生嬰兒；③干預措施：干預組在孕期接受替比夫定、拉米夫定或替諾福韋進行抗病毒治療，對照組未接受任何抗病毒治療(包括孕期未接受乙肝免疫球蛋白治療)；④樣本量>20(每組樣本量>10)；⑤療效判定指標為：新生兒出生后24小時內，主被動免疫前，靜脈血HBsAg或HBV-DNA陽性診斷為宮內感染，或者嬰兒接受主被動免疫后，7～12月齡隨訪，靜脈血HBsAg或HBV-DNA陽性診斷為HBV母嬰阻斷失敗。次要療效指標為孕婦分娩前、產后6個月血清HBV-DNA滴度水平；⑥母兒安全性指標為：產后出血發生率、分娩孕周、新生兒出生體重、Apgar評分、有無畸形等；⑦孕婦未使用其他的抗病毒藥物、免疫抑制劑、細胞毒性藥物及皮質激素類藥物。

1.2.2排除標準

①描述性研究、綜述、系統綜述、病例報告(無對照組)；②孕期應用乙肝免疫球蛋白或其他抗病毒藥物的研究；③孕婦合并甲肝、丙肝、丁肝、艾滋病、梅毒、弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等感染；④孕早期有先兆流產病史；⑤使用抗病毒藥物前B 超檢查提示胎兒發育畸形；⑥研究樣本量<20例。

1.3資料提取

對納入的文獻按照Cochrane方法和Meta分析的要求整理數據，內容包括：第一作者、發表年份、研究地點、孕婦乙肝兩對半、孕婦服藥前HBV-DNA滴度、樣本量、開始服藥時間、結束服藥時間、抗病毒藥物名稱、服用劑量、新生兒免疫接種方法、孕婦干預前HBV-DNA滴度、孕婦分娩前HBV-DNA滴度、新生兒出生后24小時內HBsAg/HBV-DNA情況、嬰兒7～12月齡HBsAg/HBV-DNA情況、分娩孕周、產后出血率、出生體重、新生兒Apgar評分、產婦產后6個月HBV-DNA滴度等。由兩名研究者獨立提取資料，交叉核對，如遇分歧時由第三名研究者或研究組成員共同討論決定。納入的文獻若出現信息缺失，通過信函向作者索取。

1.4 資料的質量評價

本文納入的研究為實驗研究，采用Cochrane協作網推薦的Jadad5分類量表評價納入的文獻質量，該量表主要包括是否隨機分組、是否進行分配隱藏、是否實施盲法、是否描述退出或失訪人數及原因。評分范圍為1～5分，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.5統計學方法

采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。先采用χ2檢驗判斷研究的異質性，若P>0.1，I2<50%時，則不存在異質性，選擇固定效應模型；若P≤0.1，I2≥50%時，存在異質性，選擇隨機效應模型；若異質性較大時，進一步采用敏感性分析及亞組分析。采用意向治療分析原則，評價孕期服用抗病毒藥物與兒童HBsAg/HBV-DNA陽性率的關聯性結果采用危險比(risk ratio，RR)和95%置信區間，評價孕期服用抗病毒藥物與產婦HBV-DNA滴度、分娩孕周、出生體重、Apgar評分之間的關聯性結果采用標準化均數差(standard mean difference，SMD)和95%置信區間。采用亞組分析探索不同抗病毒藥物(拉米夫定、替比夫定、替諾福韋)、不同開始服藥時間、孕婦服藥前HBV-DNA滴度與HBV母嬰阻斷效果的關聯性是否有差異。發表偏倚采用漏斗圖法進行評價。

2 結果

2.1納入研究的一般情況及質量評價

本次共檢出411篇文章，經過仔細閱讀和分析，共有33篇文獻納入分析，文獻納入流程圖詳見圖1。共納入4 930個研究對象(干預組2 412名，對照組2 518名)；中文30篇，英文3篇；研究地點1篇在澳大利亞，其余均在中國，具體情況詳見表1。本文納入標準為肝功能正常的HBV慢性感染孕婦，大部分研究根據孕婦意愿進行抗病毒藥物治療，因此難以做到隨機化和雙盲。

圖1按照PRISMA指南的文獻檢索流程
Fig.1 Process of retrieving literatures according to PRISMA guidelines

表1 納入研究文獻的基本特點Table 1 Characteristics of included literatures

第一作者發表年份研究地點孕婦乙肝兩對半孕婦服藥前HBV?DNA滴度樣本量(干預-對照)孕婦服藥時段藥物種類新生兒干預措施療效指標安全性指標Greenup[26]2014AustriaHBeAg陽性>1．0×107IU/mL58-20孕32周～產后12周替諾福韋酯出生HBIG+出生、2月、4月、6月疫苗 分娩前HBV?DNA水平變化、嬰兒HBV感染水平 分娩孕周、產后出血率Zhang[27]2014北京HBeAg陽性>1．0×106copies/mL263-374(孕28～30周)～產后4周替比夫定出生、14天HBIG200IU+0/1/6月齡各1針疫苗新生兒和嬰兒HBV感染水平分娩孕周、出生體重、Apgar評分Zhang[27]2014北京HBeAg陽性>1．0×106copies/mL55-374(孕28～30周)～產后4周拉米夫定出生、14天HBIG200IU+0/1/6月齡各1針疫苗新生兒和嬰兒HBV感染水平分娩孕周、出生體重、Apgar評分鄧勇[28]2015重慶HBsAg陽性≥1．0×106IU/mL82-75(孕24～36周)～產后1個月替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前、產后6個月 HBV?DNA水平 張先華[29]2015湖北HBeAg陽性>1．0×107copies/mL48-47孕28周～產后12周替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平、 新生兒HBV感染水平 分娩孕周、出生體重、Apgar評分楊宏偉[30]2015河北張家口HBeAg陽性≥1．0×106copies/mL50-50孕28周～產后1個月替比夫定出生、1個月200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平王習習[31]2015江蘇南京HBeAg陽性≥1．0×106copies/mL165-121孕中晚期～(產后1～3個月)替比夫定未交待 分娩前、產后6個月 HBV?DNA水平 葛宇黎[32]2015浙江麗水HBeAg陽性>1．0×106copies/mL16-22(孕28～30周)～產后3個月拉米夫定出生HBIG200IU+ 0/1/6月齡各1針疫苗新生兒和嬰兒HBV感染水平葛宇黎[32]2015浙江麗水HBeAg陽性>1．0×106copies/mL20-22(孕28～30周)～產后3個月替比夫定出生HBIG200IU+ 0/1/6月齡各1針疫苗新生兒和嬰兒HBV感染水平紀元元[33]2015山東青島HBeAg陽性≥1．0×106copies/mL65-65孕28周～產后1個月拉米夫定出生、1個月200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平紀元元[33]2015山東青島HBeAg陽性≥1．0×106copies/mL65-65孕28周～產后1個月替比夫定出生、1個月200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平Chen[34]2015臺灣HBeAg陽性≥7．5IU/mL(8．0copies/mL)62-56(孕30～32周)～產后1個月替諾福韋酯出生HBIG100IU+ 0/1/6月齡各1針疫苗分娩前、產后6個月HBV?DNA水平新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重樓建軍[35]2015浙江余姚HBeAg陽性≥2．0×105copies/mL127-58孕28周～產后30天替比夫定出生、1個月200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、嬰兒HBV感染水平 產后出血率吳華峰[36]2015河北任丘HBsAg陽性>1．0×107copies/mL76-80孕28周～產后6個月替比夫定出生HBIG200IU+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重、Apgar評分胡衛紅[37]2016云浮HBsAg陽性未交待46-40孕28周～產后6個月替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒HBV感染水平 出生體重、Apgar評分邱波[38]2016四川攀枝花HBsAg陽性>1．0×106copies/mL60-60孕前(至少>12w)～分娩替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗 分娩前、產后6個月HBV?DNA水平新生兒和嬰兒HBV感染水平分娩孕周、出生體重、Apgar評分邱波[38]2016四川攀枝花HBsAg陽性>1．0×106copies/mL60-60孕24周～分娩替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前、產后6個月HBV?DNA水平新生兒和嬰兒HBV感染水平分娩孕周、出生體重、Apgar評分吳凱華[39]2016南京HBeAg陽性>1．0×106copies/mL60-60(孕24～28周)～分娩替比夫定未交待分娩前HBV?DNA水平變化出生體重、Apgar評分王海斌[40]2016云南HBsAg陽性未交待20-20孕20周開始替比夫定按指南分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重、Apgar評分王海斌[40]2016云南HBsAg陽性未交待20-20孕24周開始替比夫定按指南分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重、Apgar評分王海斌[40]2016云南HBsAg陽性未交待20-20孕28周開始替比夫定按指南分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重、Apgar評分王海斌[40]2016云南HBsAg陽性未交待20-20孕32周開始替比夫定按指南分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重、Apgar評分王海斌[40]2016云南HBsAg陽性未交待20-20孕36周開始替比夫定按指南分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒和嬰兒HBV感染水平出生體重、Apgar評分毛亞平[41]2017河南HBeAg陽性未交待92-92孕28周～分娩替比夫定出生HBIG200IU+0/1/6月齡各1針疫苗分娩前HBV?DNA水平變化、新生兒HBV感染水平 Apgar評分

2.2療效和安全性指標的Meta分析結果

抗病毒藥物治療組新生兒、兒童7月齡、兒童12月齡HBsAg陽性率和HBV-DNA陽性率均顯著低于對照組，抗病毒藥物治療組產婦分娩前HBV-DNA滴度水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義(均P<0.01,見表2。產婦產后6個月HBV-DNA滴度水平、分娩孕周、出生體重和Apgar評分，兩組之間無差異，差異無統計學意義Z值分別為0.93、1.84、0.17、0.30，均P>0.05，見表2。

2.3敏感性分析

換用固定效應模型或隨機效應模型進行合并，合并的效應值均與隨機效應模型結果差異小，提示結果穩定。

2.4亞組分析

根據孕婦服用藥物種類、服藥前HBV-DNA滴度水平、開始服藥孕周等亞組，分別探討各亞組與各療效指標之間的關系。亞組分析結果顯示：服用拉米夫定、替比夫定，對嬰兒HBsAg/HBV-DNA陽性率有保護作用(RR<1)，產婦分娩前HBV-DNA滴度水平下降(SMD<0)，差異有統計學意義(P<0.01)；服用替諾福韋，新生兒HBsAg/HBV-DNA陽性率下降(RR<1)、產婦分娩前HBV-DNA滴度水平下降(SMD<0)，差異有統計學意義(P<0.01)。孕婦服藥時HBV-DNA滴度水平≥106IU/mL和≥107IU/mL組，各療效指標的合并效應值差異有統計學意義(P<0.01)。孕晚期進行抗病毒治療，各療效指標的合并效應值差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表2 抗病毒藥物治療組和對照組療效和安全性指標的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis on efficacy and safety indicators in antiviral treatment group and control group

表3 不同用藥種類、用藥閾值、開始給藥時期與不同療效指標之間的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of different drugs, medication thresholds, initiation of administration and different efficacy indicators

注：-表示相應亞組無納入分析的文獻。

2.5發表性偏倚分析

以各研究的RR值為橫坐標，RR對數值標準誤(logRR)的倒數為縱坐標繪制成倒漏斗圖，研究結果在中心線兩側分布較不均勻，說明納入的分析相關文獻可能存在一定的發表偏倚。

3討論

對于HBV-DNA高載量、肝功能正常孕婦，孕期服用抗病毒藥物是有效的、安全的。本研究發現：進行抗病毒藥物治療組，可以顯著降低孕婦分娩前HBV-DNA滴度水平，降低HBV母嬰傳播率，且不影響新生兒分娩胎齡、出生體重和Apgar評分。HBV母嬰傳播包括宮內傳播、產時傳播及產后傳播，后兩種傳播大多可經新生兒出生后接受乙型肝炎疫苗和乙肝免疫球蛋白主被動聯合免疫，而宮內傳播成為母嬰阻斷的難點和熱點。宮內感染率與孕婦分娩前HBV-DNA水平呈正相關，有研究表明母血HBV-DNA在108IU/mL以上時，有高達約43%的宮內感染率；當HBV-DNA水平<1×106IU/mL時，將減少30%的HBV母嬰傳播風險；而HBV-DNA降至1×104IU/mL以下時，幾乎不發生宮內感染[42]，降低母血中HBV含量有望減少宮內感染及免疫失敗的發生。因此，對于HBV-DNA高載量、即使肝功能正常的孕婦，臨床醫務人員仍可為患者提供孕期服用抗病毒藥物的知情選擇權，以降低孕婦分娩前HBV-DNA滴度水平，從而有效降低HBV宮內傳播。

對于HBV-DNA≥1×106IU/mL肝功能正常孕婦，孕晚期服用拉米夫定或替比夫定進行HBV母嬰阻斷是安全有效的。替比夫定是新型左旋核苷類藥物，對HBV-DNA聚合酶具有特異性抑制作用；拉米夫定為第二代雙脫氧核苷類抗病毒藥物，可抑制HBV多聚酶的逆轉錄酶活性；替諾福韋是近年在全球上市的新一代抗病毒藥物，具有強效抑制乙肝病毒復制的能力，且很少發生耐藥。本研究發現拉米夫定、替比夫定的療效確切，替諾福韋因相關研究較少而療效不確切。拉米夫定、替比夫定和替諾福韋均為妊娠B級藥物。多國指南均強烈推薦孕婦使用替諾福韋，且在我國替諾福韋的價格由每月1 470元降至490元[3]，有關替諾福韋療效與安全性的研究正在積累更多的證據。因此，關于三種藥物的選擇，臨床醫生可根據患者經濟狀況、病情具體情況等進行選擇。

本研究發現，對于HBV-DNA≥1×106IU/mL肝功能正常的孕婦，孕晚期服用抗病毒藥物是安全有效的。這與AASLD指南[43]的HBV-DNA>2×105IU/mL、Keeff指南[44]的>1×107IU/mL且ALT升高和NICE指南[45]的>1×107IU/mL要求有較大出入，但與中國指南[2]、美國SMFM咨詢系列[46]、EASL指南[47]和APASL指南[48]的要求幾乎吻合。對于開始給藥時間，僅中國指南[2]為妊娠第24～28周，其他指南[43-48]均為妊娠第28～32周開始。HBV經胎盤感染胎兒的時間主要發生在孕晚期，這可能是由于妊娠晚期，滋養細胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，使HBV更易突破胎盤屏障。另外，孕晚期胎兒各器官已成形，用藥安全。因此，目前產前阻斷多于孕晚期進行。對于何時結束給藥問題，本文認為產后可停藥，這與中國指南[2]的觀點相同。理由如下：①本研究發現：產婦在分娩或產后1～3個月停藥，產后6個月HBV-DNA滴度水平與對照組相比均無差異;②嬰兒分娩后，產婦繼續服用抗病毒藥物無益于阻斷HBV宮內傳播;③嬰兒出生后及時接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，有被動抗-HBs可預防HBV感染，可接受母乳喂養。而哺乳期婦女服用拉米夫定、替比夫定、替諾福韋時，最好暫停喂母乳[49]，這不利于母乳喂養，且增加患者經濟負擔;④長期抗HBV治療，可致HBV變異、產生耐藥及其他不良反應[50]。

本研究的優勢：①本研究納入的文獻均為干預研究，論證強度較高；②HBV母嬰阻斷失敗的診斷標準，本文選擇新生兒和嬰兒7月齡、12月齡HBsAg/HBV-DNA陽性率進行判斷宮內感染和HBV母嬰阻斷失敗，結果更準確可靠，不存在選擇偏倚；③為確保統計效能，本研究納入標準要求研究樣本量>20。本研究的局限性：①本研究納入標準為肝功能正常孕婦，有研究因研究對象中有肝功能異常者而被排除，這可能會造成一定的選擇偏倚；②符合本研究納入標準的文獻大部分為中文文章，且幾乎所有研究在設計時均未做到盲法，可能對研究結果產生一定的偏倚；③缺乏灰色文獻，可能存在發表偏倚。

總之，HBV感染孕婦，隨著孕晚期各臟器、器官負荷的增加，孕晚期有必要進行肝功能和HBV-DNA檢測。若HBV-DNA≥1×106IU/mL，即使肝功能正常，也應考慮孕晚期口服拉米夫定、替比夫定或替諾福韋降低孕婦血中HBV-DNA載量，以降低HBV母嬰傳播。

[1]Liu J,Zhang S,Liu M,etal.Maternal pre-pregnancy infection with hepatitis B virus and the risk of preterm birth: a population-based cohort study[J].Lancet Glob Health,2017,5(6):e624-e632.

[2]Yi P,Chen R,Huang Y,etal.Management of mother-to-child transmission of hepatitis B virus: Propositions and challenges[J].J Clin Virol,2016,77:32-39.

[3]莊輝.預防乙型肝炎病毒母嬰傳播中值得注意的幾個問題[J].中華肝臟病雜志,2016,24(12):881-884.

[4]杜二球，段學英，高霞，等. 562例HBsAg陽性孕婦HBV宮內感染及產后隨訪分析[J].中國婦幼健康研究, 2017,28(2):178-180.

[5]Brown R S Jr,McMahon B J,Lok A S,etal.Antiviral therapy in chronic hepatitis B viral infection during pregnancy: a systematic review and meta-analysis[J].Hepatology,2016,63(1):319-333.

[6]Lu Y P,Liang X J,Xiao X M,etal.Telbivudine during the second and third trimester of pregnancy interrupts HBV intrauterine transmission: a systematic review and meta-analysis[J].Clin Lab,2014;60(4):571-586.

[7]Liu M H,Sheng Y J,Liu J Y,etal.Efficacy of telbivudine on interruption of hepatitis B virus vertical transmission: a meta-analysis[J].Ann Saudi Med,2013,33(2):169-176.

[8]徐鶴翔,王莉娟,余亞新,等.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播效果及安全性的薈萃分析[J].中華肝臟病雜志,2012,20(10):755-760.

[9]Deng M,Zhou X,Gao S,etal.The effects of telbivudine in late pregnancy to prevent intrauterine transmission of the hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis[J].Virol J,2012,9:185.

[10]楊越波,李小毛,侯紅瑛,等.拉米夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內傳播的臨床探討[J].中山醫科大學學報,2002,23(4):295-296,305.

[11]韓忠厚,陳妍華,李力瑋,等.拉米夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播的療效和安全性觀察[J].中華內科雜志,2005,44(5):378.

[12]王堂明，邱波，陳艷，等. 拉米夫定阻斷乙肝病毒母嬰傳播的臨床研究[J]. 中國優生與遺傳雜志, 2005,13(12): 68-69.

[13]郭永澤,李淑霞,葛素蘭,等.拉米夫定阻斷HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦母嬰傳播的臨床研究[J].臨床合理用藥雜志,2008,1(1):8-9.

[14]張麗菊，王玲. 替比夫定對妊娠后期乙型肝炎病毒宮內感染的阻斷作用[J].中華肝臟病雜志,2009, 17(8): 561-563.

[15]張彥芳,胡玉紅.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效和安全性[J].藥物不良反應雜志,2010,12(3):157-159.

[16]成玉春.拉米夫定阻斷慢性乙肝高病毒載量孕婦母嬰傳播的療效觀察[J].浙江實用醫學,2011,16(1):28-30.

[17]郭紅娟,張蕓.替比夫定阻斷HBV高載量孕婦母嬰傳播的作用觀察[J].長治醫學院學報,2011,25(5):368-370.

[18]黃曉云,王金蘭,陶剛.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效研究[J].中國民族民間醫藥,2011,20(22):16,22.

[19]范玲燕,姜秀濃,萬炯,等.替比夫定對乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷作用及安全性分析[J].醫學研究雜志,2013,42(9):103-106.

[20]李振華,解寶江,張麗菊,等.替比夫定阻斷HBV高病毒載量孕婦母嬰垂直傳播效果觀察[J].中國肝臟病雜志(電子版),2013,5(1):46-50.

[21]吳全新，鄧國宏，李俊男，等. HBeAg陽性感染孕婦妊娠期中晚期接受替比夫定治療對HBsAg、HBeAg及抗-HBc胎盤透過率的影響[J]. 第三軍醫大學學報,2013, 35(7): 665-668.

[22]韓玉平.拉米夫定與替比夫定孕期抗病毒乙肝母嬰阻斷的療效比較[J].河北醫藥,2014,36(3):389-390.

[23]劉春燕,高霞,龐秋霞.替比夫定阻斷慢性乙肝病毒高載量孕婦母嬰傳播的臨床研究[J].延安大學學報(醫學科學版),2014,12(4):18-20,42.

[24]王瑋,楊宏偉,高荷,等.拉米夫定阻斷乙肝母嬰傳播效果及安全性評價[J].河北醫藥,2014,36(15):2325-2326

[25]姚麗芬,虞勤.高載量慢性乙型肝炎病毒感染孕婦晚孕期應用替比夫定的臨床觀察[J].中華婦幼臨床醫學雜志(電子版),2014,10(4):499-502.

[26]Greenup A J,Tan P K,Nguyen V,etal.Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus[J].J Hepatol,2014,61(3):502-507.

[27]Zhang H,Pan C Q,Pang Q,etal.Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice[J].Hepatology,2014,60(2):468-476.

[28]鄧勇,吳維新,張大志,等.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播停藥后的安全性研究[J].中華肝臟病雜志,2015,23(8):586-589.

[29]張先華.替比夫定阻斷血清HBV高載量孕婦母嬰傳播的療效和安全性觀察[J].實用肝臟病雜志,2015,18(4):411-412.

[30]楊宏偉.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的效果及護理分析[J].海南醫學院學報,2015,21(4):483-485,488.

[31]王習習,韓國榮,王翠敏,等.替比夫定治療慢性HBV感染孕婦分娩停藥后生化學和病毒學研究[J].實用臨床醫藥雜志,2015,19(7):136-138.

[32]葛宇黎,孫慧伶,呂嬌健.拉米夫定和替比夫定阻斷乙型病毒性肝炎病毒母嬰傳播的療效分析[J].中國臨床藥理學雜志,2015,31(2):83-85.

[33]紀元元.拉米夫定或替比夫定聯合乙型肝炎疫苗母嬰阻斷傳播效果研究[J].中國醫師進修雜志,2015,38(1):41-43.

[34]Chen H L,Lee C N,Chang C H,etal.Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus[J].Hepatology,2015,62(2):375-386.

[35]樓建軍,張君鳴,王玉華,等.妊娠后期應用替比夫定阻斷HBV高載量孕婦母嬰傳播效果及安全性[J].中國微生態學雜志,2015,27(12):1464-1467.

[36]吳華峰,劉琦,萬志軍,等.孕晚期口服替比夫定對孕婦慢性乙型肝炎母嬰阻斷的療效觀察[J].中國婦幼保健,2015,30(16):2508-2510.

[37]胡衛紅,張新容,廖玉琴.云浮市乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷措施及效果評價研究[J].齊齊哈爾醫學院學報,2016,37(16):2081-2083.

[38]邱波,朱玲,陳艷,等.妊娠期不同階段給予替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內母嬰傳播的研究[J].實用肝臟病雜志,2016,19(4):428-431.

[39]吳凱華,余敏敏,季瑩,等.替比夫定孕期抗病毒治療對胎盤功能及新生兒結局的影響[J].江蘇醫藥,2016,42(20):2249-2251.

[40]王海斌,李暉,楊曉冬,等.妊娠中晚期口服替比夫定阻斷HBV垂直傳播的有效性及安全性[J].實用醫學雜志,2016,32(23):3928-3931.

[41]毛亞平，商倩楠，趙芳，等. 替比夫定對乙型肝炎E抗原陽性慢性乙肝孕婦血清輔助性T細胞和乙肝病毒基因載量的影響[J]. 中華醫院感染學雜志,2017, 27(8): 1845-1848.

[42]Takano T,Tajiri H,Hosono S,etal.Natural history of chronic hepatitis B virus infection in children in Japan: a comparison of mother-to-child transmission with horizontal transmission[J].J Gastroenterol,2017,52(9):1041-1050.

[43]Terrault N A,Bzowej N H,Chang K M,etal.AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J].Hepatology,2016,63(1):261-283.

[44]Martin P,Lau D T,Nguyen M H,etal.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2015 update[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(12):2071-2087.

[45]Sarri G,Westby M,Bermingham S,etal.Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people, and adults: summary of NICE guidance[J].BMJ,2013,346:f3893.

[46]Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM),Dionne-Odom J,Tita A T,etal.#38: Hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of vertical transmission[J].Am J Obstet Gynecol,2016,214(1):6-14.

[47]European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2012,57(1):167-185.

[48]Sarin S K,Kumar M,Lau G K,etal.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J].Hepatol Int,2016,10(1):1-98.

[49]Ehrhardt S,Xie C,Guo N,etal.Breastfeeding while taking lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate: a review of the evidence[J].Clin Infect Dis,2015,60(2):275-278.

[50]Kang W,Li Q,Shen L,etal.Risk factors related to the failure of prevention of hepatitis B virus mother-to-child transmission in Yunnan, China[J].Vaccine,2017,35(4):605-609.

[專業責任編輯： 于學文]