自擬化瘀定痛方聯(lián)合依托考昔對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)炎性因子的影響

魏淑蓮，趙漢清，賈　評(píng)，鄧　昂

(1.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院，河北 宣化 075100；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029)

痛風(fēng)是長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙、血尿酸(UA)增高導(dǎo)致組織損傷的一組疾病，而痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(GA)是因嘌呤代謝終產(chǎn)物在關(guān)節(jié)及其周?chē)M織沉積引起的急性炎癥反應(yīng)，是原發(fā)性痛風(fēng)最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀[1]。有研究認(rèn)為，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種尿酸鹽結(jié)晶引起的炎性關(guān)節(jié)炎，而白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是導(dǎo)致其急性發(fā)作和慢性遷延的重要致炎因子[2-3]。依托考昔作為新一代解熱鎮(zhèn)痛藥，因其不良反應(yīng)少、療效好而廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療，但部分患者單純應(yīng)用該藥治療效果不是十分理想[4]。本研究觀察了自擬化瘀定痛方聯(lián)合依托考昔對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者疼痛、關(guān)節(jié)腫脹癥狀及相關(guān)炎性因子的影響，旨在尋找治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎更為有效的方法，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2016年3月—2017年2月在北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院診治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者78例為研究對(duì)象，均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；患者近1個(gè)月未用過(guò)任何治療痛風(fēng)藥物，6個(gè)月內(nèi)未用過(guò)激素類(lèi)藥物；患者及家屬知情并簽署書(shū)面同意書(shū)。剔除合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者，合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、急性關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)炎晚期僵硬及畸形、喪失勞動(dòng)者，妊娠及哺乳期婦女，對(duì)治療相關(guān)藥物過(guò)敏或有應(yīng)用禁忌者。將患者隨機(jī)分為2組：觀察組39例，男27例，女12例；年齡35～67(47.3±6.4)歲；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病程2～10(5.3±1.7)年；發(fā)病部位：第一跖趾關(guān)節(jié)25例，踝關(guān)節(jié)7例，膝關(guān)節(jié)4例，掌指關(guān)節(jié)3例。對(duì)照組39例，男28例，女11例；年齡35～68(46.8±5.9)歲；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病程2～10(5.4±1.5)年；發(fā)病部位：第一跖趾關(guān)節(jié)24例，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)5例，掌指關(guān)節(jié)4例。2組年齡、性別、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病程、發(fā)作部位比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法對(duì)照組給予依托考昔片(杭州默沙東制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080510)口服，120 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予自擬化瘀定痛方口服，組方：防已10 g、赤芍15 g、黃柏10 g、川芎20 g、雞血藤30 g、薏苡仁20 g、白花蛇舌草15 g、元胡10 g、川楝子10 g、木瓜20 g、忍冬藤20 g、蒼術(shù)10 g、生地黃25 g、獨(dú)活10 g、牛膝15 g、土茯苓20 g，1劑/d，水煎分早晚溫服。2組均避免食用含嘌呤高的食物，禁飲酒，避免過(guò)度勞累、受寒、情緒激動(dòng)等，飲水量每天大于2 000 mL，于治療2周后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)觀察。

1.3觀察指標(biāo)①分別于治療前及治療2周后抽取2組患者清晨空腹外周靜脈血，離心提取血清，采用高效液相色譜法檢測(cè)血UA水平，魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)，全自動(dòng)血生化儀測(cè)定血肌酐(Cr)水平，ELISA法檢測(cè)IL-1β、IL-6、TNF-α、環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平。②分別于治療前及治療2周后評(píng)估2組患者疼痛和關(guān)節(jié)腫脹情況。疼痛采用視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分法(VAS)評(píng)定：無(wú)疼痛，可正常生活為0分；輕度疼痛，受影響較小為1～4分；中度疼痛，入睡困難為5～7分；重度疼痛、難以入睡為8～10分。腫脹評(píng)分：皮膚紋理較淺，關(guān)節(jié)疼痛不明顯為1分；皮膚紋理較明顯，關(guān)節(jié)疼痛明顯為2分；皮膚紋理嚴(yán)重，關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重為3分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后UA、ESR、Cr水平比較2組治療前血UA、ESR、Cr水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后血UA、ESR、Cr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后血UA、ESR、Cr水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組治療前后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比較2組治療前IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分比較2組治療前VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表1　2組治療前后血UA、ESR、Cr水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2　2組治療前后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3　2組治療前后VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

3　討　　論

現(xiàn)代研究認(rèn)為，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為患者體內(nèi)嘌呤最終代謝產(chǎn)物尿酸排泄或生成異常，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶體(MUS)沉積于關(guān)節(jié)及周?chē)M織，刺激組織發(fā)生炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化聚集，導(dǎo)致滑膜內(nèi)皮細(xì)胞活化，吞噬MUS，產(chǎn)生免疫細(xì)胞因子并誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而引發(fā)急性炎癥發(fā)作[6]。MUS是引起急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要因素，其可刺激局部組織釋放大量IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥遞質(zhì)和致炎因子[7]。IL-1β為調(diào)節(jié)炎癥始動(dòng)因素，可刺激粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化，刺激單核/巨噬細(xì)胞合成TNF-α、IL-6等炎癥因子，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[8]；且IL-1β可趨化WBC達(dá)病變部位，引起關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，刺激吞噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-1β，尤其在痛風(fēng)急性期明顯升高，且與UA、ESR、WBC水平呈正相關(guān)性[9]。IL-6為多功能炎性細(xì)胞因子，是炎性遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，具有促進(jìn)造血及免疫增強(qiáng)等功能，可增加滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[10]。TNF-α可激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，調(diào)節(jié)組織代謝活性，誘導(dǎo)細(xì)胞因子合成與釋放，是前炎癥網(wǎng)鏈中的一級(jí)細(xì)胞因子，在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起重要作用[3]。COX-2為炎癥細(xì)胞合成炎癥遞質(zhì)-前列腺素的關(guān)鍵酶，參與復(fù)雜的炎癥反應(yīng)過(guò)程，還可作為誘導(dǎo)酶被IL-1β、TNF-α等誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)和PGE2合成，與MUS濃度呈正相關(guān)[11]。目前研究認(rèn)為，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2等細(xì)胞因子密切相關(guān)，其中IL-1β、TNF-α作為炎癥的啟動(dòng)因子，兩者間存在反饋機(jī)制，在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病和病情發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵性作用[12]。

依托考昔為高選擇性COX-2抑制劑，其通過(guò)抑制COX減少M(fèi)US對(duì)機(jī)體的刺激，減少前列腺素和血栓素的生成，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，具有起效快、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)，已逐步取代秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等藥物[13]。王麗堅(jiān)等[14]報(bào)道依托考昔可明顯改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者UA、IL-1β、TNF-α、血清肌酐等指標(biāo)，效果明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉治療。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“熱痹”“歷節(jié)病”“痹證”等范疇，“虛、濁、熱、瘀”是其關(guān)鍵病機(jī)，治宜清濁解毒、化瘀止痛、清熱利濕。倪洪崗等[15]研究發(fā)現(xiàn)自擬痛風(fēng)消經(jīng)驗(yàn)湯劑聯(lián)合秋水仙堿治療可明顯抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)過(guò)程，調(diào)控細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、COX-2水平更利于促進(jìn)關(guān)節(jié)疼痛的緩解。本研究觀察組采用依托考昔聯(lián)合自擬化瘀定痛方治療，方中薏苡仁清熱除痹、健脾滲濕，薏苡仁提取物對(duì)黃嘌呤氧化酶具有明顯抑制作用[16]；黃柏清熱燥濕；蒼術(shù)燥濕行痰、寬中健脾；懷牛膝活血通經(jīng)、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨，牛膝總皂苷對(duì)尿酸鈉致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[17]；土茯苓除濕解毒、通利關(guān)節(jié)，可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，抑制黃嘌呤氧化酶活性，降低UA、Cr水平，有防治痛風(fēng)、保護(hù)腎臟作用[18]；防已既能祛風(fēng)除濕止痛，又能清熱；雞血藤、川芎通絡(luò)止痛；獨(dú)活祛風(fēng)止痛，木瓜舒筋活絡(luò)、和胃化濕，二者均可抑制動(dòng)物關(guān)節(jié)炎滑膜液中IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)，改善滑膜病理?yè)p傷[19]。諸藥合用共奏活血化瘀、清熱解毒、利濕化濁、通絡(luò)止痛之功效。

本研究顯示，觀察組治療2周后血UA、Cr、ESR、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平及VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均明顯低于治療前及對(duì)照組，提示自擬化瘀定痛方聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎更有利于促進(jìn)關(guān)節(jié)疼痛緩解及功能恢復(fù)，可能與調(diào)控血UA、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平來(lái)抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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